长期双重抗血小板治疗课件.ppt

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1、长期双重抗血小板治疗的问题与对策,第三军医大学西南医院心内科宋治远,多项临床研究证明，阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗可显著减少ACS及行PCI患者心脏事件的发生。,双重抗血小板治疗,预防支架血栓、减少心脏事件发生,DES在降低再狭窄率的同时也带来了新 的问题支架血栓形成,DES 支架术后血管内皮化延迟 支架血栓形成,BMS 支架术后血管内膜增生反应 术后再狭窄,DES支架内血栓发生危险虽然很低，但逐年增加,SES vs BMS,PES vs BMS,支架内血栓形成机制,支架内血栓形成,病变特征分叉病变多支病变支架内再狭窄,操作技术使用多个支架、长支架支架贴壁不良支架重叠Crush 技术,患

2、者糖尿病、肾功能不全、左 室射血分数低下过早停用双联抗血小板治疗无法耐受抗血小板药物,支架 血管内皮化延迟血管壁对支架涂层过敏或 产生局部炎症反应多聚体变性支架材料与设计,DES植入后支架血栓的预测因子,支架血栓发生率（%）,支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率=1.3%（P=0.09，N=2229）,早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数,Iakovou I,et al.JAMA,2005,293:2126-2130.,早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子,PREMIER注册研究显示：早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加,月,Spertus JA et a

3、l.Circulation.2006;113:2803-2809,早期停用氯吡格雷与死亡率增加有关（7.5%vs0.7%,p0.001),400,PCI术后持续双联抗血小板治疗12个月降低患者心血管事件,0.15,0.10,0.05,0.0,10,0,40,100,200,300,累积事件率,31%RRRp=0.002,随机分组后时间（天）,a,b,标准治疗,The CURE Investigators.Lancet August 2001,至 12 个月 包括阿司匹林,12.6%,8.8%,n=2658,氯吡格雷+标准治疗,a：从随机分组至PCI的时间（中位数 10 天),b:PCI后 30

4、 天,终点事件：死亡/心梗,DES患者使用氯吡格雷12个月-显著降低死亡和心梗再发率,双联抗血小板治疗持续18个月减少死亡,停用波立维持续使用波立维,P.Michael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-51,平均随访时间538天,19.9%,6.9%,P 0.001,停用波立维死亡率显著升高,累积死亡率,ACS抗血小板治疗建议,应尽早给予双联抗血小板(ASA&Plavix)治疗应给氯吡格雷负荷剂量，如需迅速抑制血小板 可给600mg 负荷剂量如无出血风险，最好持续用氯吡格雷用1年。DES患者至少12个月，阿司匹林长期使用如CABG等外科手术前停药5天GP2b/

5、3a受体拮抗剂仅用于PCI或高危病人,2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南2007年ACC/AHA重点更新的PCI指南,I IIa IIb III,植入BMS的患者，阿司匹林162325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75162mg.氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。所有植入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。,B,B,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月,A,2007年ESC NSTE-ACS指南,指南建议,常见问题,胃肠道并发症外科手术与创伤性检查阿司

6、匹林与氯吡格雷抵抗,1.胃肠道并发症,高危心血管病患者行双重抗血小板治疗的获益可能会以胃肠道并发症为代价(在双重抗血小板治疗的前30天，胃肠道显性出血率可高达1.3%)重症：上消化道出血、胃肠穿孔或死亡轻型：消化不良、药物性食管炎、胃粘膜糜烂出血、消化道溃疡高危因素：老年、有溃疡病史、胃食管返流性疾病、食管炎、肠道息肉或癌症及抗凝剂、类固醇激素、非甾体类消炎药的使用等。,消化道损伤的可能机制,阿司匹林：局部作用：直接损伤消化道 粘膜全身作用：抑制环氧酶，从 而抑制前列腺素合成（重要）研究发现：成即使每天10mg的阿司匹 林，也将明显降低胃粘膜前 列腺素水平而引起胃糜烂在使用阿司匹林患者发生的

7、胃肠道并发症中，威胁生命 的出血和穿孔占3%。,消化道损伤的可能机制,氯吡格雷：抑氯吡格雷如何引起胃肠道糜烂或溃疡？尚不十分清楚可能是通过抑制血小板聚集及抑制内皮生长 因子，从而影响溃疡愈合CURE研究发现，出血风险是随阿司匹林的剂量增加而增加，与氯吡格雷无关,男、70岁，2009年9月24日入院，入院后给口服阿司匹林100mg，波立维300mg过去有“慢性胃病史”，但2009年3月胃镜检查未见异常25日上午患者感上腹胀痛不适，未引起重视，当天中午行冠造，并静注肝素5000u造影发现为左前降支及回旋支重度狭窄，拟行支架置入时，发现血压偏低，继之呕吐20ml咖啡色液体，即终止操作，并用鱼精蛋白4

8、0mg,典型病例,返回病房后又呕吐200ml咖啡色液体，血压90/60mmHg。先后血浆400ml、红细胞悬液1000ml、代血浆1500ml急诊胃镜检查，发现胃内大量血凝块，难以看清出血点急诊外科手术，发现胃窦部前壁0.2X0.4cm溃疡，行结扎止血后痊愈术中输血浆900ml、红细胞悬液1600ml,胃溃疡出血可能与阿司匹林有关！,消化道损伤的防治,在预防上消化道并发症中,抑酸是可以获益的主要药物：H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂(PPIs)国内常用的PPI:奥美拉唑、兰索拉唑，泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑目前迫切需要验证对高危患者开始抑酸治疗的”合理性“,氯吡格雷联合PPI治疗,细

9、胞色素P450(CYP2C19):氯吡格雷与PPI共同的代 谢途径，PPI可竞争抑制 CYP2C19活性,降低氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件可能上升,肝脏主要代谢酶：细胞色素P450(CYP2C19),ADP receptor(P2RY12),MEDCO研究显示：氯吡格雷联合PPI治疗心血管事件发生率升高,需注意,1.PPI主要通过CYP2C19代谢2.但CYP2C19不是氯吡格雷的主要代谢 途径，氯吡格雷主要通过CYP3A4 代 谢，将前体药代谢转化成活性药3.PPI影响氯吡格雷代谢的研究，多为回 顾性分析结果，不能说明因果关系4.PPI只能部分影响氯吡格雷代谢,FDA建

10、议,鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中已证实 的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者 应持续应用氯吡格雷对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员 应谨慎评估启用或继续使用PPI治疗的必要性接受氯吡格雷治疗的患者，如果目前正在使用或考 虑使用PPI，应向卫生保健人员咨询,2.外科手术及创伤性检查,阿司匹林及氯吡格雷都是不可逆地抑制血小板功能,从停药到血小板功能的恢复一般需要57天，若在此时间段内进行外科手术则会显著增加出血风险。研究表明，阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗可使外科术后自发严重出血事件增加1/3，尤其是在封闭性手术（颅内手术或髓管内手术等），其出血往往是致命的。,PC

11、I后行外科手术需平衡两大风险,停用抗血小板治疗,继续抗血小板治疗,ACCP8：围术期处理建议,1.外科术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议 在术前7-10天中断，优于术前即刻(2C)2.拟行CABG者，推荐阿司匹林至术时，术后持续(1C)；推荐术前至少5天最好10天内中断氯吡格雷(1C)3.拟行PCI者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；如术前中断氯吡格雷，建议PCI术后重新给予氯吡格雷 300-600mg负荷剂量4.置入裸支架6周内需外科手术者，推荐在围术期持续阿 司匹林和氯吡格雷治疗(1C)。置入药物支架12月内需 外科手术者，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗(1C),3.阿司匹林与

12、氯吡格雷抵抗,阿司匹林抵抗：目前尚无明确定义。一般是指个体对阿司匹林反应低或无反应,不能产生预期体外实验的效果。,阿司匹林抵抗机制,生物利用度下降：机体代谢率增高服药依从性差与他药物相互作用剂量不足剂量不适当,COX-2过度表达：炎症刺激，诱导型环氧合酶 COX-2表达增加，产生前列腺素H2，促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集,基因突变：COX-1 单核苷酸多态性或基因突变血小板膜糖蛋白/多态性,其他因素:儿茶酚胺水平升高引起血小板活性增高，氧化应激导致TXA2产生增多等,氯吡格雷抵抗：目前也无明确定义。Muller等根据基线及用药后4h由ADP诱导的血小板聚集的抑制情况进行定义：较基线抑制

13、30%为有反应。,氯吡格雷抵抗机制,生物利用度下降：剂量偏小剂量不当服药依从性差与他药物相互作用,其他因素：ADP释放增加血小板对胶原纤维、血栓素、肾上腺素 等反应性增强血小板产生增多及 更新加快体重超重,基因突变:P2Y12受体基因多态性致血小板膜表面P2Y12受体表达增加CYP3AS基因多态性致不同个体间氯吡格雷生物转化的差异,药物抵抗的临床对策,根据个体情况，调整用药剂量。特别是氯吡格雷，其抗血小板作用呈剂量依赖性，在血栓形成高危期，加大负荷量能更快、更有效地抑制血小板聚集避免引起药物生物利用度降低的因素。如避免阿司匹林与非甾体消炎药合用控制引起血小板活性增高的因素。如减轻体重，控制糖尿

14、病等联合或改用其他药物可能有助于增强疗效,美国心脏学会(AHA)、联合美国心脏病学会(ACC)、心血管造影及介入学会(SCAI)、美国外科医师学会(ACS)、和美国牙科学会(ADA),2007年，AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA共同发布了预防冠脉支架置入术后过早停止双重抗血小板治疗的科学建议,双重抗血小板治疗建议,建 议,1.对于任何原因而无法坚持12个月服用双 联抗血小板药物的患者,强烈建议不用药 物支架(DES)2.若患者在12个月内可能接受有创检查或 手术者，行PCI治疗时应考虑置入裸支 架，而不是DES3.医护人员必须在患者出院前尽最大可能 进行教育,确保患者全面了解使用抗血小

15、 板药物的原因及过早停药的危害 4.患者出院前要特别叮嘱,在停用任何抗血 小板药物前(即使医疗人员建议停药)应联 系原先的主治医师。,建 议,5.进行有创检查或手术操作时,若担心围手 术期及术后出血,必须认识到过早停用抗 血小板药物的潜在危险,必要时与原心脏 病医师联系,确定最佳处理方案6.择期手术若有显著围手术期及术后出血 危险,应延期至完成抗血小板药物疗程(DES后12个月,裸支架后1个月)7.置入DES患者接受手术治疗,而该手术要 求停用氯吡格雷,则应继续服用阿司匹林8.医疗行业、保险业、政府部门、制药公司 应确保合理的药物价格,使患者不会因费 用问题而过早终止抗血小板药物治疗,谢谢！,