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1、,降脂防治冠心病的现状,动脉粥样硬化 进展性和全身性血管疾病,正常,脂肪条纹,纤维斑块,动脉粥样斑块,斑块破裂/血栓形成,急性心肌梗死,缺血性中风/短暂性脑缺血,周围血管疾病,无临床症状,心脏猝死,吸烟,高血压,胆固醇升高 糖尿病,年龄等,稳定性心绞痛,不稳定心绞痛,高危患者,冠心病危险因素概念,冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。冠心病危险因素分5大类（Fuster V.Risk reduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大类（ATP III）。因果性危险因素病因冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升高、高血压、糖尿病。,因果性危险因素
2、的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的因果性危险因素!,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常,TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C。,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒
3、,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。,胆固醇与冠心病（一）,生物学的可信机制,LDL与动脉粥样硬
4、化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理,Quinn MT et al:oxidatively modified low density lipoproteins:a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis.Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987.,内皮细胞平滑肌细胞巨
5、噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL,单核巨噬细胞残体,游离氧基,内皮损伤,氧化的LDL,泡沫细胞堆积,Schwartz CJ.The pathogenosis of atherosclerosis:an overview.Clinical Cardiol.14:(suppl 1)1-16,1991.,EC,IEL,IEL:内膜内皮层EC:内皮细胞,胆固醇与冠心病（二）,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。,Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-1
6、2.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham 研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study,conducted in 9021 Ch
7、inese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al.BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L(mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4
8、.0(155),4.6(178),4.8(186),3.53(136),3.544.10(137158),4.114.62(159178),4.63(179),基线 TC mmol/L(mg/dL),胆固醇与冠心病（三）,现代分子生物学技术证实：人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）Apo B合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动物的AS易感性。,胆固醇与冠心病（四）,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验：19601990,-9,
9、-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.,*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件).,TC*,CHD 事件*,N=入选病例数.,WHO:安妥明N=15,745,P0.05,Oslo:饮食/戒烟 N=1,232,P=0.02,Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02,LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05,HHS:吉非罗齐 N=4,081,P0.02,早期二级预防试验
10、（19601990）,Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.,N=入选人数;ns=无显著性差异.,TC*,CHD 事件*,CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=ns,CDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=ns,Stockholm:安妥明+烟酸N=555,P=ns,POSCH:回肠部分分流术N=838,P0.001,%+,*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件).,WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1
11、349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622,19941998主要他汀类研究,CAREn=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,冠心病+高胆胆固醇水平,冠心病+正常胆胆固醇水平,无冠心病+高胆胆固醇水平,AFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆胆固醇水平,%,*,*,*可信限未报告95
12、%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物。追踪观察时间长。治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。冠心病死亡率和致残率显著下降。未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。,系统分析30年(1966-1996)间有关降胆固醇治疗影
13、响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计6个临床试验，涉及万余名受试者。（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）,依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）,荟萃分析的结果：（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）,（）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69
14、非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03。,（）只有他汀类组能显著降低总死亡率。他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）。,（）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加,他汀类药物降脂疗效对比,阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较,Atorvastatin Versus Revascularization Treatments,*P=0.048 vs an adjusted significance level of P=0.045 atorvastat
15、in vs angioplasty/UC.Pitt B et al.N Engl J Med 1999;341:7076.,13,21,36%difference*,(P=0.048),n=22 of 164,n=37 of 177,缺血事件,P=0.027,缺血出现时间（月）,Pitt B et al.N Engl J Med 1999;341:7076.,积极降脂治疗(n=164),PTCA常规治疗(n=177）,AVERT:出现缺血事件的时间,6,12,18,累计发生率,5,10,15,20,25,30,0,*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.045)，但却达到了常规标
16、准(P0.05)的显著性差异。Pitt B et al.N Engl J Med 1999;341:7076.,结论,经过为期18个月的研究，用阿托伐他汀对稳定型冠状动脉疾病的患者进行强化降脂治疗：使LDL-C的平均水平降到77 mg/dL，并带来了心血管临床益处，近期疗效与PTCA相当。使总的缺血事件降低了36%(P=0.048)*显著地延迟了首次缺血事件发生的时间 耐受性良好,新世纪发表的重要研究结果,急性冠脉综合征降脂治疗（MIRACL）冠脉介入时的降脂治疗（LIPS）高危人群的降脂治疗(HPS）降压联合降脂治疗(ASCOT),0,4,8,12,16,15,10,5,0,累计发生率(%)
17、,随机后时间(weeks),阿托伐他汀,对照组,17.4%,14.8%,危险降低=16%p=0.048,MIRACL主要结果评估,95%CI=0.7010.999,首次发生以下终点复合事件的时间,死亡(任何原因)非致死性 MI心跳骤停复苏伴明确新心肌缺血的恶化心绞痛，需紧急再次入院,MIRACL:结论,用阿托伐他汀早期、快速、积极降胆固醇治疗可以降低不稳定心绞痛和非Q波急性心梗病人的早期再发性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周内缺血事件的再发率从总体上来说，阿托伐他汀治疗具有很好的耐受性。,Data on file,Pfizer Inc.,(n=14,071)未用他汀药,*Adjusted fo
18、r 43 covariatesAdapted from Stenestrand U,Wallentin L.JAMA.2001;285:430-436.,注册后天数,400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,瑞典注册研究:早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率,RR 0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001,(n=5,528)服用他汀药,死亡率（%）,LIPS的主要结果除外在前6个月中*对标记靶病变进行重复PCI,无MACE受试者(%),随机化后年数,高危受试者(%生存)氟伐他汀844(100.0)750(89.9)707(86.0)686(85
19、.0)266(83.1)安慰剂833(100.0)715(87.1)670(82.2)636(79.4)236(75.7),MACE,主要不良心脏事件;RePCI,重复经皮冠脉介入.*预先确定的分析.Serruys PW.Presented at:ACC 51st Annual Scientific Session;March 20,2002;Atlanta,GA.,安慰剂,氟伐他汀,P=0.0002,危险降低=34%,LIPS小结,LIPS是第一个前瞻性研究，表明他汀类药物对(氟伐他汀 80 mg/d)首次PCI(支架)后患者具有减少主要不良心脏事件发生的治疗效果在4年中，主要不良心脏事件的
20、发生率显著降低达22%在平均LDL胆固醇为132 mg/dL的人群中，在4年中有19名患者为预防一次MACE需要接受治疗 95%CI(11,82),PCI,经皮冠脉介入;MACE,主要不良心脏事件;CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.,20,536 名高危患者,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;HPS Group communicati
21、on.,冠心病7,414,糖尿病2,912,其它血管疾病3,168,1,981,1,070,3,991,治疗中的高血压患者=8,457,心脏保护研究(HPS),HPS入选条件,具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗死或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性疾病 糖尿病治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇 3.5 mmol/l(135mg/dl),HPS的重要意义在于：,拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。,(The Anglo Scandinavian Cardiac Ou
22、tcomes Trial)盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验,欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的终点研究,ASCOT研究中的治疗药物,Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.2001;19:1139-1147.,新的药物,标准治疗,降压部分,氨氯地平培朵普利多沙唑嗪 GITS,阿替洛尔苄氟噻嗪钾多沙唑嗪 GITS,Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.2001;19:1139-1147.,受试人群,入选标准高血压:SBP 160 mm Hg 和/
23、或 DBP 100 mm Hg(未治疗的)or SBP 140 mm Hg 和/或 DBP 90 mm Hg(已治疗的)年龄40-79岁3+CVD 危险因素，包括：吸烟LVH特定的心电图异常2型糖尿病外周血管疾病脑血管事件史,男性年龄 55岁微量白蛋白尿/蛋白尿TC:HDL-C 之比 6直系亲属早发CHD史,36%,主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死,HR=0.64(0.50-0.83),阿托伐他汀 10 mg事件数目100安慰剂事件数目 154,p=0.0005,Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investi
24、gators.Lancet.2003;361:1149-58,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27%,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,阿托伐他汀 10 mg事件数目 89安慰剂事件数目121,Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,降脂防治冠心病的现状要目标：降低LDL胆固醇,下列研究结果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：动物试验实验室研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低
25、LDL-C能明显减少冠心病的危险性。,二级预防中降LDL-C治疗,益处:降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉介入和中风LDL-C目标值:100 mg/dL包括CHD 等危症住院期间可考虑开始治疗(如果 LDL-C 100 mg/dL),首席研究者Vasilios Athyros,MD1合作研究者 A.A.Papageorgiou,MD3B.R.Mercouris,MD4V.V.Athyrou,BSc1A.N.Symeonidis,MD4E.C.Basayannis,MD2D.S.Demitriadis,MD2Prof.A.G.Kontopoulos,MD2希腊萨洛尼卡Aristote
26、lian 大学，Hippocration 医院动脉硬化研究室1，心脏科2，内科学系二部3及希腊家庭医生协会4,独立、前瞻、随机、开放、以治疗为目的，使用阿托伐他汀进行冠心病二级预防的研究,GREACE 研究是一项不受任何制药公司资助的独立研究,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,开始入选 1998年1月,停止入选 1999年11月,研究结束 2001年12月,平均随访时间,3 年,严格治疗(n=800)阿托伐他汀 10-80 mg/d目标:LDL-C 100 mg/dL,常规治疗(n=800),thyros VG et al.C
27、urr Med Res Opin.2002;18:220-228,and data on file,VG Athyros.,研究设计,1600 名伴有冠心病的高胆固醇血症患者(经过6周低脂饮食LDL-C 100mg/dL2.59 mmol/L),血脂平均变化,*P0.0001,P=0.0028.Mean atorvastatin dose,24 mg/d.thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,*,*,*,*,*,与基线相比的平均变化%,标准化治疗组:95%患者达到NCEP LDL-C目标97%达到 NCEP 非HDL-C目标98%
28、在整个研究过程中坚持降脂治疗常规治疗组:3%患者达到NCEP LDL-C目标无患者达到NCEP 非HDL-C目标14%在整个研究过程中坚持降脂治疗,达到NCEP目标的情况,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,主要终点相对危险的降低,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,%降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,降脂治疗当前策略,重点对象：高危人群措施：积极、有效降低LDL-C目的
29、：预防心脑血管缺血事件他汀类剂量宜偏大Genest J,Pedersen TR.Prevention of cardiovascular ischemic events.High-risk and secondary prevention.Circulation,2003;107:2059-2065,2003欧洲高血压指南的降脂治疗建议,二级预防：对象为冠心病、外周动脉疾病、缺血性脑卒中、50岁糖尿病或10年病史起始值:TC3.5mmol/L,他汀类降脂治疗目标值(1):TC降30%;LDL-C降40%目标值(2):TC4.0mmol/L;LDL-C2.0mmol/L,为什么强调高危险人群防治策略？,对高危人群进行防治获益大。费效比好。受干预者依从性好。在卫生资源有限的情况下，更是如此。,“脂质革命”,了解LDL在粥样硬化发生、发展中的作用。充分认识降低LDL-C的重要性。熟悉血脂异常防治指南，正确应用降脂药物，长期积极降脂治疗。,
