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1、,疼痛药物治疗：NSAIDs及其再评价,疼痛的治疗措施,药物治疗：镇痛药物以及辅助药物有创治疗：包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗手术治疗物理治疗心理治疗行为疗法等,多模式镇痛,大脑皮层,丘脑,边缘系统,后根神经节,交感神经节,非甾体类抗炎药，激素类药,神经阻滞,经皮电刺激,脊丘束,硬膜外激素、局麻药,三环类药物,阿片类药物,精神治疗,有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束下行传导束,伤害,疼 痛 治 疗 的 作 用 位 点,非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外
2、激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作用靶位。心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节,药物疗法是疼痛治疗的基础,持续性慢性疼痛,患者状况的评估,Pharmacotherapy,行为疗法,有创治疗,物理疗法,宣教,疼痛治疗药物,解热镇痛药/非甾类抗炎药：阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质激素。神经修复/营养药物。辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。,疼痛治疗用药物 NSAIDS,解热镇痛药/非甾类抗炎
3、药（Antipyretic Analgesics/Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs),一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。,解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用：可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、
4、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛抗炎药的基本作用,解热镇痛药/非甾类抗炎药,花生四烯酸,胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,非选择性COX抑制剂,前列腺素,前列腺素,COX-1(主要为基础性),COX-2(主要为诱导性),选择性COX-2抑制剂,NSAIDs的最重要作用机制,环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，
5、产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。,环氧化酶,COX-1和COX-2,COX-1和COX-2,1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和
6、肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。,解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1,水杨酸类：阿司匹林吡唑酮类：保泰松、安乃近芳基烷酸类,乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸类：布洛芬、萘普生甲酸（灭酸）类：甲芬那酸昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布、罗非昔布,解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2,COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等COX-2选择性抑制剂：美洛昔康
7、COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,传统NSAIDs,酸类NSAIDs,酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。解热镇痛有封顶效应。临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。,水杨酸和乙酰水杨酸,乙酰水杨酸/阿司匹林
8、,化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸（meffnamic acid，扑湿痛）、氯芬那酸(chlorfenamic acid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具
9、有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。,有机酸类,对乙酰氨基酚,化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%)，以中枢作用为主，“COX-3”
10、。抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。,NSAIDs的副作用,胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等对血液系统的影响对肝肾功能的影响对心血管系统的影响：长期使用可增加心血管意外事件的发生率其他副作用如神经系统、水肿等,其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。,NSAIDs让我欢喜让憂,药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;,广义
11、NSAIDs及其分类,These agents constitute one of the most widely used classes of drugs,with more than 70 million prescriptions and more than 30 billion over-the-counter tablets sold annually in the United States.Arthritis Rheum 1995;38:5-18.,NSAIDs处方药和非处方药处方量最多的药物,副作用明显的药物NSAIDs,Each year in the US:NSAIDs
12、have been potentially implicated in 16,500 deaths and 100,000 hospitalizations for adverse events;most are due to GI bleeds or renal impairmentThese admits cost the healthcare system$2 billion.Treatment of NSAID-related gastrointestinal side effects accounts for one third of the cost of arthritis th
13、erapy Even though advanced age is well-known factor for adverse GI and renal events,over half of patients over 65 have been prescribed NSAIDs.,在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;
14、万络)2005年2008年伐地昔布,鲁米昔布 这在其他药物发展史上是极为罕见的!,近20年已淘汰7个NSAIDs,胃肠道不良反应制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈,NSAIDs cause an increased risk of serious gastrointestinal adverse events including inflammation,bleeding,ulceration,and perforation of the stomach or intestines,which can be fatal.These events can occur at any time du
15、ring use and without warning symptoms.Elderly patients are at greater risk for serious gastrointestinal events.,NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学,GI损害:发生率50消化不良(内镜阴性):15-25%,1.5-2 fold;内镜下溃疡(无症状):15-25;有症状溃疡:GU 15-31%,DU 5-8%;溃疡并发症:每年 1-2%,4-fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.,1.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Sup
16、pl 1998;51:8-162.Geis,et al.J Rheumatol 1996;18:11Silverstein,et al.Ann Intern Med 1995;123:241-9FDA Drug Bull 1989;19:3 5.Smalley WE,et al.Am J Epidemiol 1995;141:539-45 Hernader-Diaz:Arch Intern Med 2000;160:2093 Laine:Gastroenterology 2004;127:395 Ofman:Arthritis Rhoum 2003;49:508,60%-80%的消化道并发症并
17、无预警症状,NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡,NSAIDs的胃肠道副作用,COX-1抑制剂在美国每年造成15000-16500人的死亡，在英国因COX-1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。,NSAIDs致GI反应多多,Arthritis 59:10581073American College of Rheumatology,英、美、加三国NSAIDs年处方量,住院人
18、数及死亡人数,在美国NSAIDs致死占患者死因的第3位,NSAIDs因GI事件而致死者多于其他因素致死者(加拿大,1998),不同的NSAIDs致GI反应之比较,每年用于治疗关节炎的经费中约1/3 是用于防治其GI反应,Cost of treating arthritis and NSAID-relatedgastrointestinal side-effects,In 1987,the estimated$17.5 billion devoted to treating arthritis and the side effects of its treatment meant,that ap
19、proximately 2.5%of total US medical care expenditures were spent on treating patients with this disease.,COX2!?:从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现COX-2异构体,进一步完善COX-2 理论,美洛昔康上市,塞来昔布 罗非昔布上市,1971,Sir John Vane发现COX理论,2004,罗非昔布撤市,COX-2特异性抑制剂：塞来昔布,塞来昔布（西乐葆）的COX-2抑制效应为COX-1的375倍疗效与传统的 NSAIDs相当减少因抑
20、制COX-1引起的胃粘膜副作用的发生没有COX-1 介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集),选择性COX-2抑制剂消化道安全性明显优于传统NSAIDs,前列腺素,前列腺素,传统NSAIDs,抗炎镇痛,传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制,西乐葆（治疗剂量）,前列腺素正常分泌,前列腺素,西乐葆,抗炎镇痛,西乐葆选择性抑制COX-2的活性，与传统 NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板 功能抑制,Proc Natl Acad Sci U S A.1994 April 12;91(8):32283232.,消化道损伤血小板功能抑制,消化道、血小板功能正常,传
21、统NSAIDs(治疗剂量),Simon et al.JAMA 1999;282:1921-1928,胃镜发现和GI副作用不一致,萘普生500 mg BIDn=225,0,5,10,15,20,25,30,35,4%,26%*,安慰剂n=231,6%,4%,25%,31%,28%,19%,萘普生500 mg BIDn=225,塞来昔布 200 400 mgn=235 n=218,安慰剂n=231,塞来昔布200 400 mgn=235 n=218,*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较,%病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应,西乐葆上消化道安全性:治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传统NSAIDs降低7
22、1%,*患者服用的NSAIDs：双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid或布洛芬 800 mg tid.,在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71,以传统NSAIDs的溃疡发生风险为对照值1,西乐葆镜下溃疡发生风险0.29(95CI 0.21 to 0.41),风险度(95%Cl),Source:Deeks et al.BMJ.2002;325:619-623.,2004年9月30日:APPROVe 试验中止,这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。研究发现：罗非昔布的心脏病发
23、作和卒中风险是安慰剂的2倍。使用罗非昔布18个月以上的患者心血管系统风险显著增加。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。,APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merck press release.September 30,2004;Freudenheim M.The New York Times.October 1,2004;C1-C4.,NSAIDs的心血管副作用,基于大量临床研究,估计美国从19992003年可能有8,899-14,000人因服用NSAIDs、主要是COX-2抑制剂而受到心
24、血管事件的伤害,(如仅罗非昔布可能使27,758例发生心肌梗死和心脏猝死,其中53.4%使用标准剂量),究其原因，人们对PGs和COX-1与COX-2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大为最合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.,制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应,塞来昔布与心血管事件,A systematic review of observational studies suggests that celecoxib,in commonly used doses,doe
25、s not significantly increase cardiovascular risk.However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.JAMA 2006;296;16331644,BMJ June 2005;Volume 330,Black Box Warning for ALL NSAIDs,AUGUST 1,2005 FDA Gives Black
26、 BoxWarning to ALL NSAIDs Cardiovascular RiskGI Risk,为什么COX-2ICOX-2心血管反较多?,机制:前列腺素平衡学说:当过多抑制COX-2,使血栓素A2与白介素B4大量生成,从而导致心血管事件增多(PGI2 and TXA2 imbalance theory),过度抑制COX-2的风险,FDA对COX-2I 应用采取的措施,1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上
27、市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。,注意划清几个界线,国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂)致心脑血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的;18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应”,是为了患者用药安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根据循证资料再进行修改;处方药的ADR与非处方药(OTC)的ADR不能等同对待。,如何合理使用COX-2抑制剂,FDA提出下列患者禁用:心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞的患者包
28、 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期患有一过 性脑缺血的患者,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html,对COX-1和COX-2的再认识,COX-1既是要素酶也是诱导酶,敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。3,1.J Clin Invest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：40
29、6-409,对COX-1和COX-2的再认识,在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。,COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）,1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.Am Jphysiol，1997，27
30、3：G 1341-G13483.J Clin Invest，1996，95：2076-2085,对COX-1和 COX-2的再认识,Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.4,No.4,COX-1COX-2 以前的认识 要素酶诱导酶产生生理保护功能的介质 产生炎性前列腺素 新的认识既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症 在正常胃肠组织也有表达，的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的 内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥 重要作用。,关于尼美舒利风波(2011,2),2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11
31、月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分 23次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而
32、结束这场历时3个月的大风波!,非甾体抗炎药与勃起功能障碍,本研究纳入的超过 80,966位男性中，有 47.4%报告使用过 NSAID，29.3%报告有中度至严重 ED。接触 NSAID 人群的总体 ED 发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重 ED 与 NSAID 使用关联的未校正比值比为 2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为 1.38）(p.001).。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED
33、 regardless of age(p.001 for all subgroups).结论:这些数据说明日常使用 NSAID 与 ED 相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。J Urol.2011;185:1388-93,非甾体抗炎药与勃起功能障碍,FDA多次就对乙酰氨基酚的安全性再次发出警戒,FDA严格限制对乙酰氨基酚的用量,2011,1,13日通知自2012年1月1目日起,勿论单方或复方制剂中每片(晈袁)所含对乙酰氨基酚的量不得超过325mg;现有产品用至2014,1,14日为止;重申成人每日剂量不得超过400mg.(2600mg)不要重复、超量、长期朋服用;不耍与乙醇(酒精)戍含有酒精
34、的飲料同服,我囯现有325mg的品规328种,从药名不知含有对乙酰氨基酚者多达1519个品种!,为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?,FDA对NSAIDs应用的忠告,Weigh Risk/Benefit;lowest dose and for the shortest duration!,评价镇痛药的新客观指标NNT,NNT(The number need to treat)是循证医学中的一个指标,意为“获益一例需要治疗患者的数量”;牛津同盟表(Oxford League Table)是借用NNT作为评价镇痛药的新客观指标:The number of patients who need to r
35、eceive the active drug for one to achieve at least 50%relief of pain compared with placebo over a 4 to 6 hour treatment period.The most effective drugs would have a low NNT of approximately 2.This means that for every two patients who receive the drug,one patient will get at least 50%relief due to t
36、he treatment(the other patient may or may not obtain relief but it does not reach the 50%level).,Clinical Medicine 5:19-34,双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂与口服片剂的疗效比较,Drugs 2000 Sep;60(3):555-574,评价镇痛药的新客观指标NNT,NNT:就NSAIDs而言,意为与安慰剂相比,可在46小时内使1例中重度疼痛患者缓解50%时所需的例数.当然,最有效NSAID的NNT应为 2!;如另一NSAID的NNT为5,则此药疗效仅是前者的1/5;由此可知,NNT
37、越小,疗效越好!,口服镇痛剂的NNT比较(Oxford League Table),局部应用NSAIDs,局部应用NSAIDs的机制与优点,优点:方便,安全,效果好,几无相互作用,性/价比高,73,骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会,OA以中老年患者多见，女性多于男性。60岁以上的人群中患病率可达50，75岁的人群则达80。该病的致残率可高达53。OA好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等关节。,74,骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会,局部药物治疗 对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用
38、非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微,药物相互作用少。对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.,75,骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会,多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!,Topical diclofenac improved pain and physical function with no systemic side effects in primary osteoarthritis of the knee,Main ResultsTD(topical
39、diclofenac)led to more improvement in pain,stiffness,pain in walking,physical function WOMAC scores,and PGA than did VC(vehicle control)or placebo(table).Minor skin dryness or flakiness at the application site occurred more in the TD group(36%)than in the VC(14%)or placebo(1%)groups(p=0.001 and p=0.
40、0001,respectively).Groups did not differ for systemic adverse events.,CMAJ 2004;171:3338,CMAJ 2004;171:3338,NSAIDS局部使用的一些临床经验,适应症：软组织疼痛关节疼痛：包括关节扭伤、骨性关节炎、风湿类风湿性关节炎、痛风等颈源性头痛缺血性疼痛,双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对OA(膝)疗效的Meta分析,patient global assessment(PGA),双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软 组织损伤等疗效的Meta分析-1,双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软 组织损伤等疗效的Meta分析-2,
41、Main pharmacokinetic parameters for diclofenac obtained in plasma(total drug)and subcutaneous and skeletal muscle tissue(free drug)of the thigh in 12 healthy males after the final dose of a 3-day multiple dose regimen of either topical applicationof MIKA Diclofenac Spray Gel 4%or oral administration
42、 of VOLTAREN 50 mg enteric coated tablets,British Journal of Clinical Pharmacology 8 April 2005,转变观念按需使用外用剂型,NSAIDs外用剂型日益重要,世界老龄化日趋严重,患RA或OA者日益增多,据新近统计50%的口服NSAIDs用于老年OA,而随之而来的严重GI不良反应的风险更加突出,Odds比为2.74,60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/
43、3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!,Drugs 2000 Sep;60(3):555-574,Oral versus Topical NSAIDs in Rheumatic Diseases,NSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are generally les
44、s than 5 and 15%,respectively,compared with equivalent oral administration.Product formulation may have a dramatic impact,not only on absorption rates but also on penetration depth.Compared with oral administration,topical application leads to relatively high NSAID concentrations in the dermis Conce
45、ntrations achieved in the muscle tissue below the site of application are variable,but are at least equivalent to that obtained with oral administration.NSAIDs applied topically do reach the synovial fluid,but the extent and mechanism(topical penetration versus distribution via the systemic circulat
46、ion)remain to be determined.In addition,marked interindividual variability was noted in all studies;percutaneous absorption may be strongly influenced by individual skin properties.,Drugs 2000 Sep;60(3):555-574,Oral versus Topical NSAIDs inRheumatic Diseases,Significant variability in percutaneous a
47、bsorption and response rates between patients.Overall efficacy rates attributable to topical NSAIDs in patients with rheumaticdisorders ranged from 18 to 92%of treated patients.Topically applied NSAIDshave a superior safety profile to oral formulations.Adverse effects secondary to topical NSAID appl
48、ication occur in approximately 10 to 15%of patients and are primarily cutaneous in nature(rash and pruritus at site of application).GI adverse drug reactions are rare with topically applied NSAIDs,compared with a 15%incidence reported for oral NSAIDs.Available clinical studies suggest,but do not doc
49、ument,equivalent efficacy of topical over ora lNSAIDs in rheumatic diseases.,Drugs 2000 Sep;60(3):555-574,使用注意事项,After you apply diclofenac topical gel,wait at least 10 minutes before dressing and at least 1 hour before you bathe or shower;usually 2 times daily or as directed by your doctor.This med
50、ication is usually applied for 60 to 90 days;Total dose should not exceed 32 g per day,over all affected joints;,双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用,Multiple Daily Doses of ibuprofen antagonized the anti-COX-1 effects of ASAAllowed recovery of thromboxane synthesis and platelet aggregationThese findings persisted eve
