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1、肺动脉高压-新的认识与实践,Tel:Email：,肺动脉高压,Pulmonary artery hypertension,PAH是由肺动脉张力增加和血管重塑联合引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点，病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。发病率：全球估计影响人群达1.0亿人。诊断标准：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压(mPAP)25 mm Hg。正常人mPAP为（143）mmHg，最高不超过20 mmHg；运动时平均肺动脉压30 mm Hg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。静息时mPAP在2124 mmHg之间为临界PH。,最新的肺高血压（Pu
2、lmonary Hypertension）临床分类,1、肺动脉高压(PAH)特发性PAH遗传性 PAH3.药物或毒素诱导的PAH继发于其它系统疾病（结缔组织病，HIV感染，门脉高压等）2、肺高压 1、左心系统疾病诱发的肺高压(肺静脉高压)2、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血压 4、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等,肺动脉高血压的病理生理学,正常肺动脉 肺动脉高压后期,高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管,内膜,中 膜,外膜,平滑肌肥厚,外膜和内膜增生,原位血栓,丛状病变,血管病变形成,PAH形成时对不同分级动脉的病理影响,Rabin
3、ovitch M.J Clin Invest.2008;118(7):23722379,McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619,PAH的发病机制,肺动脉高压的临床症状,气短、呼吸困难乏力，甚至轻微活动眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时晕厥 最常见的就诊原因下肢水肿，腹胀胸痛，尤其活动过程中,无特异性,是缺氧和右心衰竭引起的一组症状,PAH时胸部X线及心电图检查,外周血管稀疏,肺动脉段突出,右下肺动脉增粗,右室扩大,PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小,McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll
4、Cardiol 2009;53:1573-1619,PAH的诊断方法,初始评价,病史体格检查胸片ECG,评价意义，有助于：,可疑PAH,超声心动图,通气血流扫描,经食道超声运动负荷下,肺动脉造影胸部CT增强,肺功能测试,肺功能测试,夜间血氧含量监测,睡眠呼吸监测,HIV检测ANA抗体测定等,功能状态评价,右心导管,其它结缔组织病血清学检测,血管扩张反应测试容积负荷测定左心导管检测,发现右房右室大，右室收缩压高，左心系统疾病，先心病等,慢性肺血栓,通气功能气体交换功能评价,睡眠障碍,HIV感染，硬皮病，SLE，类风关,基本状态评价判断预后,证实PAH获得血流动力学资料获知血管扩张反应性,PAH的
5、功能状态分级,肺高血压管理-三个急切医学需求,1、长期和短期预后的评价2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗,6分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标,优 点,缺 点,简单；花费少；临床应用经验已积累较多；基础6MWD与病情密切相关：,心功能,功能分级,生活质量,远期存活,在病情较轻的患者缺乏准确性（天花板效应）；6MWD的变化并不能真正反应长期的病情变化以及死亡率：,1.Gabler NB et al.Circulation.2012;126:349-356.2.Fritz JS et al.Chest.2013;143:315-323.3.Nickel N et al.Eur R
6、espir J.2012;39:589-596.4.Savarese G et al.J Am Coll Cardiol.2012;60:1192-1201.,预后评价：症状，事件，死亡率,6MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？,22项随机临床对照研究的荟萃分析（n=3112）,复合终点指标,全因死亡率,因PAH住院和（或）行心肺移植,开始正规的PAH的特异性治疗,TTCW：Time to clinical worsening-监测PAH进展,优 点,缺 点,能进行有意义的临床事件评价,结果都是基于以往研究所观察到的较少事件（病例少，时间短）；不同试验对TTCW定义有别；PAH进展很少被
7、第三方判定；只能反映病情恶化，不能反映改善,TTCW：临床病情恶化时间，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：全因死亡，因PAH住院，肺移植，房间隔造瘘术以及PAH进展,McLaughlin VV et al.J Am Coll Cardiol.2009;54(suppl 1):S97-S107 Gali N et al.Lancet.2008;371:2093-2100,第4thPAH世界论坛（WSPH）对TTCM的推荐,全因死亡,因PAH非选择性住院,疾病进展,或,或,预先定义为开始静脉使用前列腺素类药物，肺移植或进行房间隔造瘘术,定义为两周内两次测试6MWD较基础值下降15%,以
8、及,定义为功能分级恶化（已是IV级者除外）,所有事件的判断由一个独立双盲的临床事件委员会进行,McLaughlin VV et al.J Am Coll Cardiol.2009;54(suppl 1):S97-S107.,6MWD与TTCM：预后判断并不一致,1.Badesch DB et al.Curr Ther Res Clin Exp.2002;63:227-246.2.Channick RN et al.Lancet.2001;358:1119-1123.3.Rubin LJ et al.N Engl J Med.2002;346:896-903.4.Gali N et al.N E
9、ngl J Med.2005;353:2148-2157.5.Gali N et al.Lancet.2008;371:2093-2100.7.Langleben D et al.J Cardiovasc Pharmacol.2004;44(suppl 1):S80.,终点指标的演化-从运动耐量到死亡率,1.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.2.Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818,以6min步行实验为终点的临床试验,以全因死亡率和病死率终点的临床试验,平均存活:2.8 年,随访时
10、间（年）,生存率（%）,国立IPAH注册研究：未治疗患者5年存活率,McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619,不同病因 PAH 的生存率比较,存活率,随访时间（年）,PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差,在积极治疗的情况下，年死亡率仍达15%,右心衰是死亡的主要原因,用于评价治疗对PAH患者长期预后影响的研究-非常需要,无特异性治疗 依前列醇 新型特性治疗,Thenappan T et al.Eur Respir J.2010;35:1079-1087.Chin KM et al.Coron Artery D
11、is.2005;16:13-18.,积极治疗 安慰剂治疗,因PAH或心/肺移植住院,全因死亡,因PAH急症抢救治疗,复合终点,荟萃分析22项随机对照试验：治疗对长期预后的影响,积极治疗的影响（n=3112）,Savarese G et al.J Am Coll Cardiol.2012;60:1192-1201.,1、长期预后2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗,肺高血压管理-三个急切医学需求,联合药物治疗-临床实践中较为常用的策略,入组时已明确诊断为PAH患者所采用PAH特异性药物治疗的比例,37%的患者采用双联治疗9%的患者采用三联疗法,McGoon MD,Miller DP.Eur Re
12、spir Rev.2012;21:8-18.,内皮素受体拮抗剂,5型磷酸二酯酶抑制剂,前列腺素,联合治疗方案的随机对照试验,联合治疗方案,荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。,没有显示有明显复合终点的改善病例数少于70人短期终点指标,到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案,内皮素受体拮抗剂+前列腺素,受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂+前列腺素,第5thWSPH对联合治疗方案的推荐,开始联合治疗,开始联合治疗,临床治疗反应不佳,换用其它联合治疗方案,内皮素受体拮抗剂,前列素腺素,5型磷酸二酯酶抑制剂,
13、优先联合治疗方案：-到目前还没有被证实,联合治疗方案曾经显示可以改善患者6MWD，平均肺动脉压，肺血管阻力以及功能分级；但需要更大规模的随机对照、长期临床试验来对这些结果进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景 马昔腾坦（macitentan，SERAPHIN trial）利奥西呱（riociguat，PATENT-1 trial）,Gali N et al.Eur Respir Rev.2009;18:148-153.Buckley MS et al.Int J Clin Pract.2013;67(suppl 179):13-23.Pulido T et
14、 al.N Engl J Med.2013;369:809-818.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.,1、长期预后2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗,肺高血压管理-三个急切医学需求,将来的PAH治疗方法,治疗药物及方法,作 用 机 制,状 态,其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗,FDA Web site.http:/ucm371362.htm.Accessed June 13,2014.,内皮素受体A/B 阻滞剂,环磷酸鸟苷类似物 FDA已批准,人工合成前列腺素,前列腺素受体激动剂,抗心绞痛药,血管扩张剂,抗CD20单克隆抗体
15、（抗炎效应）,FDA已批准,FDA已批准,II期临床试验,III 期临床试验,III期临床试验,II期临床试验,1.Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.2.Gatfield J et al.PLoS One.2012;7:e47662.3.Bolli MH et al.J Med Chem.2012;55:7849-7861.4.Iglarz M et al.J Pharmacol Exp Ther.2008;327:736-745.5.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.6.Ar
16、cher SL.N Engl J Med.2013;369:386-388.7.Kim NH.Eur Respir Rev.2010;19:68-71.,新近发表的两个新药试验,马昔腾坦一种新型口服，具有同时抑制内皮素受体A和B的阻断剂,靶向内皮素受体A和B具有较高的组织通透性受体结合时间长一天一次口服即可没有明显的临床药物间相互作用,具有双重作用机制：1）不依赖于NO活性可刺激鸟 苷酸环化酶 2）同时具有增强内源性NO的作用,利奥西呱一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂,Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.,来自全球39个多中心随机双盲，安慰剂对
17、照平行的3期临床试验,742个有症状功能分级为II-IV级的PAH患者6min步行距离大于50米从未治疗或安慰剂治疗,筛选28天后,随机,SERAPHIN 试验的一级终点：3年患病、死亡率,Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.,未发生临床事件的百分比,与安慰剂比较减少事件发生的风险：,SERAPHIN trail：基础PAH治疗对结局的影响,Macitentan联合其它PAH特异性药物治疗可更加改善长期预后,有基础背景治疗的情况下,没有基础背景治疗的情况下,Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:33
18、0-340.,来自全球30个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验,443例I-IV级有症状的PAH患者 其中350例为女性 年龄5117岁肺血管阻力300 dyn.sec.cm-56min步行距离为36369m从未治疗者占50%采用内皮素受体阻断剂治疗者44%或前列腺素6%,主要终点指标：12周时的6min步行距离,PATENT-1试验的一级终点：12周时的6MWD,Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.,两组的差距：,PATENT-1试验的二级终点：12周时的TTCW,Ghofrani HA et al.N Engl J Me
19、d.2013;369:330-340.,临床事件发生的人数（%）,所有事件：,因PAH住院情况,开始其它新的治疗,因PAH导致6min步行距离明显减少,因PAH导致的功能状态分级持续恶化,发生死亡,建 议,采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期 可改善临床预后，运动耐量及血流动力学采取联合治疗的最佳时间？使用不同的指标来评价患者症状的临床状态-例如运动耐量，右心功能谁将受益于早期联合治疗？预后较差的患者,运动耐量检查社会心理支持避免强体力活动禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗,一般检查以及支持性治疗,PAH专家诊治,急性血管反应性测试,口服
20、抗凝药利尿剂吸氧地高辛,IPAH,FPAH(IIa-C)APAH(IIb-C),I-C,I-C,IIb-C,I-A,I-C,I-C,I-C,I-C,I-C,IPAH：I-C；APAH：IIb-C,无反应,开始PAH批准药物治疗,有反应,分级I-III：CCB,持续反应分级I-II,是,否,继续CCB治疗,Gali N et al.J Am Coll Cardiol.2013;62(suppl 25):D60-D72.,5thWSPH对PAH特异性治疗前的处置流程,内皮素受体 拮抗剂前列素素5型磷酸二酯 酶抑制剂,5thWSPH对PAH初始特异性治疗推荐,Gali N et al.J Am Co
21、ll Cardiol.2013;62(suppl 25):D60-D72.,推荐级别/证据水平,黄色标记的为有随机对照试验证实可改善病死率或减少全因死亡率的药物,开始即采用已批准用于PAH治疗的药物,安贝生坦波生坦马昔腾坦利奥西呱西地那非他达那非,安贝生坦，波生坦依前列醇马昔腾坦利奥西呱西地那非他达那非,依前列醇,曲罗尼尔,贝前列素,开始联合治疗,开始联合治疗,安贝生坦，波生坦马昔腾坦利奥西呱西地那非他达那非,5thWSPH对PAH初始特异性治疗无反应者推荐,临床反应欠佳,最大程度的药物治疗后临床反应欠佳,球囊房间隔造瘘术（IIa-C),考虑适合进行肺移植,推荐去进行肺移植I-C,使用PAH批准使用的药物进行治疗,随后采用联合治疗 I-A,Thank you for your attention!,5thWSPH对PAH-最新的治疗目标,McLaughlin W et al.J Am Coll Cardiol.2013;62(suppl 25):D73-D81.,
