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1、肾病综合征nephrotic syndrome,基本特征,尿蛋白 3.5g/d(massive proteinuria)血浆白蛋白 30g/L(hypoalbuminuria)水肿(edema)血脂升高(hyperlipidemia)其中两项为诊断所必备,病因和发病机制Etiology Pathogenesis,Etiology,按病因分为原发性primary与继发性secondary两大类。Primary NS为多种病理类型的肾性肾小球肾炎。,分类和常见病因,病理生理 pathophysiology,主要是两个屏障被破坏，分子屏障size barrier和电荷屏障charge barrier
2、。肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，超过肾小管的重吸收能力，形成大量蛋白尿。当肝合成白蛋白不足以弥补丢失和分解时则出现低白蛋白血症，血浆胶渗压下降，水分从血管内进入组织间隙，这是NS水肿的基本原因，神经体液等因素也起一定的作用。,大量蛋白尿(massive proteinuria)肾小球滤过膜通透性增高为主要原因。肾小球滤过膜具有分子及电荷屏障，当其受损，尤其是电荷屏障受损，血浆蛋白大量漏出，超过近曲小管回吸收量，形成大量蛋白尿。,病理生理,低白蛋白血症(hypoalbuminemia),主要原因：血浆白蛋白从肾滤过增多其它原因：肾小管分解白蛋白能力增加 消化道粘膜水肿，蛋白摄入不足1、血浆
3、globulin及complement成分减少：患者易感染。2、抗凝及纤溶因子减少：产生高凝状态。3、金属结合蛋白减少：引起微量元素缺乏。4、内分泌素结合蛋白减少：引起内分泌紊乱如血浆维生素D水平下降，甲状腺功能低下,水肿(edema),肾小球损伤,蛋白尿,血浆白蛋白,胶渗压,血容量,Na+吸收,水肿,AVP释放,水潴留,(肾素、醛固酮),高脂血症 hyperlipidemia,高胆固醇，低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）及甘油三酯增高，与肝脏合成增多及外周利用及分解减少有关。,示意图,胆固醇 各种原因 高血脂症 甘油三脂滤过膜通透性 脂蛋白大量蛋白尿（3.5g/24h）低白蛋
4、白血症（30g/L）肝脏 白蛋白 水分自血管外溢 血浆胶渗压 有效循环血容量 组织间隙胸腹腔 肾小球旁器 下丘脑 肾血流量 肾素血管紧张素醛固酮 肾小球滤过率 肾小管对钠水回吸收 抗利尿素 少尿 水 肿,原发性肾病综合征的病理类型及临床特点Pathology and clinical features,微小病变肾病 minimal change disease临床特点 儿童多见（占儿童肾病80%）突发的massive proteinuria hypertension and hematuria少见 60岁以上患者中高血压和肾功能损害多见,Pathogenesis 暂不清楚，可能与T细胞功能紊乱
5、有关,PathologyL M：glomerulus基本正常，近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。I M：阴性。E M：广泛的肾小球脏层上皮足突融合。这是本病的特征性改变和主要诊断依据,转归：多数病例对激素治疗敏感（儿童为93%，成人为80%），一般应用10-14天开始利尿，蛋白尿在数周内转阴，但容易复发，若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，须注意有无转变为系膜增生性肾小球肾炎或FSGS。5%儿童表现为激素抵抗。,L M：肾小球基本正常，近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。,E M 典型病变：肾小球上皮足突弥漫性融合消失或微绒毛样变。电镜下弥漫性足突融合和肾小球内一般无电子致密物，偶可在副系膜区发现
6、细小电子致密物为MCD的重要病理特点。（电镜x4000）,E M：广泛的肾小球脏层上皮足突融合,系膜增生性肾小球肾炎mesiangial proliferative glomerulonephritis,MPGNClinical manifetation 在我国是常见病理类型，发病率30%；青少年多见，男性多见；多数人起病前有上感史，部分起病隐匿；主要表现为proteinuria and/or hematuria；30%为肾病综合征。,Pathology：L M：系膜细胞和基质弥漫增生，可分为轻、中、重度。I M：可将本组疾病分为IgA肾病(单纯IgA或以IgA沉积为主)及非IgA系膜增生性肾
7、小球肾炎(以IgG或 IgM沉积为主)。后者常伴C3沉积，沉积在肾小球系膜区或沿毛细血管壁呈颗粒样沉积。E M：系膜区有电子致密物沉积。,转归：多数病人对激素和细胞毒性药物有良好的反应，50%以上的患者经激素治疗可或完全缓解；治疗效果与病理改变的轻重程度有关。,MPGN 自左至右：轻度中度和重度系膜增生,轻度系膜增生性肾小球肾炎，增生的系膜细胞和/或系膜基质超过毛细血管直径，毛细血管壁未受挤压，（PASM x 400）,中度系膜增生性肾小球肾炎，增生的系膜细胞和/或系膜基质超过毛细血管直径，毛细血管强受到挤压（PASM x 400）,重度系膜增生性肾小球肾炎，增生的系膜细胞和基质破坏毛细血管袢
8、直径，相邻毛细血管消失，呈节段性硬化状态（PASM x 400）,系膜增生性肾小球肾炎，IgG沿系膜区团块状沉积，（荧光x 400）,系膜增生性肾小球肾炎，系膜区可见电子致密物沉积（电镜x 400）,局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)Clinical features:起病隐匿；青少年多见，男性多于女性；临床主要表现为massive proteinuria 或NS；多数病人伴有hematuria，部分病人出现gross hematuria；病情较轻者可表现为latent proteinuria or/and hematuri
9、a 多数病人确诊时常伴有hypertennsion and renal failure；部分病例可由MCD发展而来。,Pathology:L M：病变呈局灶、节段性分布，以系膜基质增多，血浆蛋白沉积和球囊粘连为主要表现，可伴有少量系膜细胞增生，相应肾小管萎缩、肾间质纤维化。,I M：IgM和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积。E M：系膜基质增多，病变部位电子致密物沉积，肾小球上皮细胞足突广泛融合。,转归：多数病人对激素和细胞毒性药物反应较差；疗程要适当延长，激素治疗60%以上患者无效；预后与激素治疗的效果及蛋白尿的程度密切相关。,光镜：系膜基质增多，球囊粘连,光镜：病变局灶、节段性分布，系膜基
10、质增多,局灶节段性肾小球硬化症，病变的毛细血管足细胞增生、肥大 和空泡变性。（PASM x400）,局灶节段肾小球硬化症,免疫荧光：IgM和C3受累节段呈团块状沉积,免疫荧光：IgM和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积,局灶节段硬化症，IgM 伴有或不伴有C3在硬化部位呈高强度团块状沉积，未硬化的肾小球阴性。（荧光x 400),系膜基质增多，病变部位电子致密物沉积，上皮细胞足突广泛融合,膜性肾病membranous nephropathy,MNClinical features:中老年多见，男女,发病高峰50-60岁；欧美国家成人常见，我国相对少见；起病隐匿，可无前趋感染史；70-80%表现为肾
11、病综合征；发病初期可无高血压，大多数病人肾功能正常或轻度受损；动静脉血栓的发生率较高，其中肾静脉血栓最常见（10-40%），肾病综合征70-80%，10年存活率为65%，,Pathology：L M：特征性表现是GBM弥漫性病变增厚。I M：Globulin和complement围绕毛细血管壁呈弥漫颗粒样沉积，其中IgG的强度最高，可有IgA和 IgM的沉积。E M：可见基底膜上皮下或基底膜分散或规则排布的电子致密物沉积，上皮细胞足突常广泛融合。,I期：无明显病变，仅有肾小球基底膜空泡变性;II期：基底膜增厚，钉突形成；III期：基底膜高度增厚，加双轨或链环状结构形成；IV期：基底膜极度增厚，
12、管腔狭窄，系膜增生，肾小球 硬化；V期：增厚的基底膜逐渐恢复。,膜性肾病光镜分期,预后 部分患者可自发缓解，25%可5年内自然 缓解，激素及细胞毒药物治疗可使部分患者缓解，但长期和大剂量激素及细胞毒药物有较多的毒副作用，慎重选择。,影响预后的因素：持续大量蛋白尿男性年龄50岁以上难于控制的高血压肾小管萎缩和间质纤维化新月体形成节段性肾小球硬化,I期膜性肾病，GBM空泡变性（PASM x400）,I期膜性肾病，上皮下少量电子致密物沉积，足细胞 足突融合（电镜 x 5000）,II期膜性肾病，基底膜弥漫增厚（PASM x 400）,II期膜性肾病，基底膜弥漫增厚，钉突形成（PASM x 800）,
13、II期膜性肾病，上皮下多数电子致密物沉积，基底膜钉突状增厚，足细胞足突融合（电镜 x 5000）,III期膜性肾病，基底膜弥漫重度增厚，链环状结构形成，系膜节段性增生（PASM x 400）,III期膜性肾病，系膜内多数电子致密物沉积，基底膜链环状增厚，足突融合（电镜 x 5000）,IV期膜性肾病（PASM x 400）,IV期膜性肾病，基底膜弥漫重度增厚，系膜增生，肾小球硬化（PASM x 200）,IV期膜性肾病，增厚的基底膜内的电子致密物溶解吸收（电镜 x 5000）,膜性肾病,IgG沿毛细血管壁细颗粒状沉积（荧光 x400),免疫荧光：免疫球蛋白围绕毛细血管壁呈弥漫颗粒样沉积,电镜：
14、基底膜上皮下分规则排布的电子致密物沉积,系膜毛细血管性肾小球肾炎（又称膜增生性肾小球肾炎）Membranous proliferative glomerulonephritisClinical features:好发于青少年，男女性比例大致相等；半数病人有上呼吸道的前驱感染史；50%的病人表现为NS，20%30%的病人表现为急性肾炎综合征，30%的病人表现为latent proteinuria，常伴有反复的hematuria或gross hematuria；renal failure、hypertension and anemia常见，多持续进行性发展。75%病例有持续低补体血症，是本病重要特
15、征。r,Pathology：L M：系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，广泛插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，肾小球基底膜成分层状增厚，毛细血管袢呈“双轨征”，I M：可见C3和IgG呈颗粒样沿系膜区和基底膜沉积。E M：系膜区和内皮下可见电子致密物。,转归：本病尚无有效的治疗方法，糖皮质激素及细胞毒药物仅在部分儿童病例有效，在成年人效果不理想。有人认为抗凝治疗对肾功能有一定的保护作用。本病预后较差，约有50%病人在10年内进展至终末期肾衰竭。肾移植术后常复发。,系膜毛细血管性肾小球肾炎，系膜细胞和基质增生，系膜插入，基底膜双轨征形成,光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，“双轨征”,系膜毛细血管
16、性肾小球肾炎，系膜细胞和基质重度增生，广泛插入，基底膜增厚，双轨征形成，（PASM x 400）,膜增生性肾小球肾炎，IgG呈颗粒状花瓣样沉积于毛细血管壁和系膜区（荧光 x 400）,免疫荧光：C3和IgG呈颗粒样沿系膜区和基底膜沉积,电镜：系膜区和内皮下可见电子致密物,系膜毛细血管性肾小球肾炎，增生的系膜插入，内皮下电子致密物沉积（电镜 x 5000）,并 发 症complications,感染 Infection原因：尿中免疫球蛋白大量丢失，免疫功能紊乱，应用糖皮质激素、细胞毒药物等。危害：感染是肾病综合征常见的并发症，是疾病复发、激素抵抗的重要原因。常见感染部位：呼吸道、泌尿道、皮肤。原
17、则：不主张预防性使用抗生素，治疗选用无肾毒性的药物。,血栓、栓塞 Thrombosis、Embolism原因：1、血液粘稠度增加：血液浓缩及高脂血症；2、尿中丢失大量抗凝物质；3、血小板功能亢进；4、利尿剂和糖皮质激素 加重高凝。常见部位：肾静脉、肺血管、下肢静脉、下腔静脉、冠状血管、脑血管。危害：影响肾病综合征的疗效和预后。,急性肾衰竭 Acute renal failure 肾前性：有效循环血容量严重不足致肾脏血流量下降，肾前性氮质血症；肾实质性：肾间质高度水肿压迫肾小管，肾小管管腔内蛋白管型阻塞，其他：肾静脉血栓形成，药物等因素。,表现：主要表现为少尿或无尿，扩容及利尿治疗 无效。病理：
18、肾小球病变轻微，肾间质弥漫重度水肿，肾小管可为正常或有少数细胞变性、坏死，肾小管腔内有大量蛋白管型。,蛋白质及脂肪代谢紊乱 disorder of fat and protein 长期低蛋白血症，蛋白质负平衡 营养不良、小儿生长发育迟缓；机体免疫力低下；内分泌紊乱；药物与蛋白结合减少，游离药物增加，影响药物的疗效，可能增加部分药物的毒性作用。,高脂血症是肾功能损害的危险因素之一：加重肾小球硬化和肾小管-间质病变；增加血液粘稠度，促进血栓、栓塞发生；增加心血管并发症,诊断与鉴别诊断Diagnosis and Differential Diagnosis,Diagnosis,一、确定诊断尿蛋白 3
19、.5g/d(massive proteinuria)血浆白蛋白 30g/L(hypoalbuminuria)水肿(edema)血脂升高(hyperlipidemia)其中1、2两项为必备条件，即1、2、3或1、2、4或1、2、3、4,二、鉴别诊断 1、确认病因：必须除外继发性病因和遗传性疾病，才能诊断为原发性肾病综合征；2、病理诊断：最好能进行肾活检，作出病理诊断。三、判定有无并发症。,Differential Diagnosis,乙型肝炎病毒相关性肾炎：好发于儿童及青少年；临床表现为蛋白尿或NS 病理类型常见为MN，其次为系膜增生性肾炎 诊断标准:serum HBV抗原阳性；肾小球肾炎表现，
20、除外继发性；肾活检组织中检测到HBV抗原,系统性红斑狼疮肾炎：好发于青、中年女性；有发热、皮疹、关节痛、溶贫、白细胞减少，肾脏病变等多系统受损的临床表现；免疫学检查可检出多种自身抗体特别是出现高效价抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体，肾活检病理是满堂亮表现,过敏性紫癜肾炎：好发于青少年；有典型的皮肤紫癜（多见于下肢，对称分布，分批出现，瘀点大小不等，呈紫红色，略高出皮肤，压之不褪色，可伴轻微痒感）；可伴关节痛、腹痛及黑便；多在皮疹出现后14周左右出现血尿和（或）蛋白尿。,糖尿病肾病：好发于10年以上的糖尿病患者；早期尿微量白蛋白排出增加，逐渐发展成大量蛋白尿 糖尿病病史及特征性眼底改变有助
21、于鉴别诊断 典型病理损害为K-W结节,肾淀粉样变性：好发于中老年；原发性淀粉样变性病因不清，主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经；继发性淀粉样变性常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤如MM等疾病，主要累及肾脏、肝和脾等器官；肾受累时体积增大，常呈肾病综合征 肾淀粉样变性常需肾活检确诊，刚果红染色呈砖红色,治 疗Treatment,一般治疗：1、注意休息，适当活动，预防感染；2、水肿明显者，适当限制水钠的摄入；3、不主张进过高蛋白质饮食。,利尿消肿：1、渗透性利尿剂diuretic：代表药物：甘露醇、低分子右旋糖酐、高 渗葡萄糖 作用机制：通过提高血浆胶体渗透压，使组织中水分回吸收至血
22、，肾小管腔内高渗，减少钠水重吸收而利尿。注意事项：少尿的患者慎用甘露醇，避免甘露醇在沈小管内结晶阻塞肾小管，而造成急性肾衰竭。,2、噻嗪类利尿剂：代表药物：双氢克尿噻 作用机制：通过抑制氯和钠在髓袢升段后段及远端小管前段的重吸收而发挥利尿作用。注意事项：长期使用应防止低钾、低钠血症。3、袢利尿剂：代表药物：呋噻米 作用机制：作用髓袢升支，抑制钾、氯和钠重吸收而发挥利尿作用。注意事项：长期应用时应防止低钾、低钠、低氯血症。,4、潴钾利尿剂：代表药物：螺内酯和氨本蝶啶 作用机制：作用远端小管后段，抑制氯和钠重吸收而发挥利尿作用。注意事项：适用于有低钾血症的患者，长期使用注意防止高钾血症。常与排钾利
23、尿剂合用。5、白蛋白：作用机制：提高血浆胶体渗透压，促进组织中水分回吸收至血而发挥利尿作用。适应症：严重低血容量或利尿剂抵抗，严重营养不良的病人。注意事项：可导致肾小球高滤过及肾小管上皮损伤，非必要时一般不宜多用,免疫抑制治疗immunosuppressive therapy1、糖皮质激素glucocorticosteroid，GC使用原则：1、起始剂量要足：常用泼尼松1.0mg/kgd,2、疗程要长:口服8周，必要时可延长至12周；3、减量要慢：足量治疗后每12周减10%；4、小剂量要长期维持,根据患者对糖皮质激素的治疗反应分为：激素敏感型：用药8周内肾病综合征缓解；激素依赖型：激素减药到一
24、定程度即复发；激素抵抗型：激素治疗无效。,GC side effect：继发性钠水潴留 感染，原有结核病复发 类固醇性糖尿病 骨质疏松，甚至股骨头坏死 上消化道出血，原有消化性溃疡复发 精神异常,2、烷化剂，主要有环磷酰胺CTX，氮芥，苯丁酸氮芥 indication：可用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者，协同激素治疗。环磷酰胺CTX：最常用的细胞毒药物。100-200mg分次口服或隔日静脉注射。累积量达68g side effect：骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制、脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎，肿瘤。,氮介：应用较早，疗效较好，副作用大如注射部位血管炎或组织坏死、严重的胃肠道反应及
25、骨髓抑制，少用。苯丁酸氮介、硫唑嘌呤、长春新碱、塞替派等作用较弱，副作用较大，临床少用,3、环孢素cyclosporin：作用机理：选择性抑制T辅助细胞及细胞毒效应。Indication：治疗激素及细胞毒药物无效的肾病综合征。Dircetion：3-5mg/kgd，监测并维持其血药谷浓度为100200ng/ml，疗程3 6个月，停药后易复发用法Side Effect：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、牙龈增生停药后易复发，价格昂贵,吗替麦考酚酯(mycophenolate mofeti,MMF)：作用机理：抑制T、B淋巴细胞增值。Indication：治疗激素抵抗及细胞毒药物无效的肾病综合征
26、。Direction：1.52.0g/dSide Effect：相对较少、腹泻及胃肠道反应、偶有骨髓抑制等。,调脂药物 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：洛伐他汀，辛伐他汀等；纤维酸类：非诺贝特，吉非罗齐等。丙丁酚：降脂，抗氧化及降低密度脂蛋白。,抗凝治疗 当血浆白蛋白低于20g/L时，提示存在高凝，既应开始抗凝治疗，肝素钠(2000-4000U/d皮下注射)或低分子肝素(0.4ml/d皮下注射)维持凝血时间于正常的2倍,也可口服使用双嘧达莫，阿司匹林抗血小板药。一旦出现血栓栓塞，应尽早使用尿激酶，链激酶，同时配合抗凝治疗，,MCD：GC：常用泼尼松（1mg/kgd,8-12周），缓
27、慢减量，每12周减10%；减至0.4-0.5mg/kgd,将两日剂量隔日晨顿服。对于激素依赖或激素无效合用细胞毒药物。复发NS：常用泼尼松1mg/kgd,连用8周，缓慢减量，10%/每12周，减至0.4-0.5mg/kgd,隔日顿服，连用6个月，继续减量至维持量连用12个月。,根据病理类型制定治疗方案，个体化治疗：,微小病变型肾病：细胞毒性药物：适用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者。环磷酰胺(2mg/kg.d,总量6-8g)或环孢素(3-5mg/kg.d,连用6个月)，现也有学者应用MMF,初步疗效尚可。,系膜增生性肾炎病变较轻：系膜细胞增生较少，无广泛IgM 和C3沉积及局灶性节段性肾
28、小球硬化，可按微小病变型肾病激素治疗，疗程要相对延长；病变较重：系膜细胞增生显著，激素依赖货无效者，需激素联和细胞毒性药物；合并高血压者应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂,局灶性节段性肾小球硬化FSGS1)GC：常用泼尼松1mg/kgd,8-12周，缓慢减量至0.5mg/kgd,将两日剂量隔日晨顿服维持6-12个月。对于激素依赖或激素无效合用细胞毒药物。应用6个月以上才能确定及塑疗效。缓解率仅为20%。2)细胞毒性药物:为减少激素副作用有学者建议激素和细胞毒性药物交替使用6个月以上，疗效较好，缓解率单纯激素增加20%。,膜性肾病：8周疗程激素治疗后，约50%的膜性肾病可完全或部分
29、缓解。10年发展至慢性肾衰竭患者约为20-30%。研究表明大剂量激素既不能使本病蛋白尿减少，也不能保护神功能，应联合激素与细胞毒性药物，提高效果减少副作用。另外，要积极防止血栓、栓塞并发症。,系膜毛细血管性肾小球肾炎 肾功能正常无大量蛋白尿无需治疗，密切随访 儿童患者蛋白尿明显和（或）肾功能下降者，可试用糖皮质激素40mg/m2隔日顿服6-12个月，无效停用，随访对症处理降压，控制蛋白尿。成人有肾功能损害和蛋白尿者给予抗凝阿司匹林和双嘧达莫,疗程12个月,预 后 Prognosis,影响预后的因素病理类型：微小病变型肾病、轻度系膜增生性肾小球肾炎预后较好，系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、重度系膜增生性肾小球肾炎预后差；临床表现：大量蛋白尿、严重高血压及肾功能损害预后差；激素治疗效果：激素敏感者预后好；并发症：反复感染者预后差,
