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1、2023/3/19,1,第十四章,内分泌及代谢疾病的分子机制,2,2023/3/19,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,3,2023/3/19,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,4,2023/3/19,一、内分泌系统的进化,内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一,
2、5,2023/3/19,内分泌系统构成,内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成,内分泌腺体发育来源,内胚层、中胚层和外胚层,6,2023/3/19,不同发育来源腺体分泌激素的性质,外胚层,内胚层,肽类和氨基酸及其衍生物,中胚层,脂类,7,2023/3/19,激素作用特点,以神经分泌形式为主长距离作用负责个体内器官间的调整,8,2023/3/19,二、内分泌系统发育的分子调控,1.影响内分泌系统发育的因素,诱导细胞分化的信号,细胞表面分子,如Notch等 细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等,细胞对诱导信号的应答反应,主要是通过转录因子实现,9,2023/3/19,重要的内分泌发育相关转录因
3、子,10,2023/3/19,胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图,11,2023/3/19,三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点,1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构,负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径,2.需经过多层次翻译后修饰,糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等,12,2023/3/19,部分激素原的翻译后修饰,13,2023/3/19,3.在细胞内精确的定位和分泌过程,新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外,14,2023/3/19,激素合成后分泌机制示意图,15,2023/3/19,4.激素分泌与合成调节的协调,
4、外环境信号的改变 细胞内的信号转导网络 细胞基因表达调控相关分子的活性控制激素的合成,16,2023/3/19,四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,内分泌系统疾病病因,激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常,17,2023/3/19,激素分子结构和含量异常可能原因,原 因,可能引起的表型变化,激素自身的基因突变 基因编码区突变 基因调控区突变,蛋白质改变：激素活性升高或降低 激素分子大小改变 激素细胞内定位改,特异性转录调控因子的异常,mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常,激素分泌相关分子的异常,激素细胞内定位改变、激素分泌障碍,激素稳定性增强或下降,mRNA异常：,mRNA水
5、平低于或高于正常mRNA分子大小异常mRNA稳定性降低或提高,18,2023/3/19,激素靶细胞敏感性异常种类,19,2023/3/19,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,侏儒症,侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growth hormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致,20,2023/3/19,侏儒症部分代表性分子异常,21,2023/3/19,糖尿病,I 型糖尿病,表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效,II 型糖尿病,是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致,22,2023/3/
6、19,糖尿病的分子机制,1.胰岛素分泌的遗传缺陷,2.胰岛素受体信号异常,常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分泌异常有关，其中5个是转录因子,重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1,几条关键通路。例如，PI(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl,23,2023/3/19,胰岛素分泌缺陷相关基因,常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）,24,2023/3/19,胰岛素受体介导信号转导的异常,25,2023/3/19,胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化,26,2023/3/19,组织特异性基因剔除小鼠表型变化,27,2023/3/19,内分泌代谢疾病的分子生物学知识点一览表,
