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1、,核酸与核苷酸代谢,MetabolismofNucleicAcids&Nucleotides,P307,第一节,核酸的消化与吸收,第二节,核酸的分解代谢,第三节,核酸的生物合成,本,章,内,容,了解核酸消化、吸收的概况。,目的要求,1,核酸的消化和吸,收,5dAMP,-dTMP-dGMP-,dCMP 3,3dTMP,-dAMP-dCMP-,dGMP 5,5AMP,-UMP-GMP-,CMP 3,DNA,RNA,dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：,【知识回顾】,一、核酸的消化吸收,核蛋白,核,酸,Protein,Nuclease,DNase and
2、RNase,核苷酸,胃酸,5dAMP,-dTMP-dGMP-,dCMP 3,3dTMP,-dAMP-dCMP-,dGMP 5,5AMP,-UMP-GMP-,CMP 3,DNA,酶,RNA,酶,外切酶,内切酶,外切酶,Nucleotidase,磷酸,核苷,Nucleosidase,戊糖,碱,基,嘧啶,嘌呤,Nucleosides,Nucleotides,一、核酸的消化吸收,部位：胃和小肠,酶：核酸酶,核苷酸酶,核苷酶,消化：,吸收：,部位：小肠,形式：核苷酸及其水解产物,1.,了解核酸、单核苷酸分解的过程，,参与的酶及产物。,2.,掌握人体内嘌呤分解的共同途径，,终产物（尿酸），痛风症。嘧,啶分
3、解的三种产物。,目的要求,2,核酸的分解代谢,5dAMP,-dTMP-dGMP-,dCMP 3,3dTMP,-dAMP-dCMP-,dGMP 5,DNA,RNA,5AMP,-UMP-GMP-,CMP 3,dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：,知识回顾,5dAMP,-dTMP-dGMP-,dCMP 3,3dTMP,-dAMP-dCMP-,dGMP 5,DNA,RNA,5AMP,-UMP-GMP-,CMP 3,一、核酸的分解,DNA,酶,RNA,酶,外切酶,内切酶,外切酶,dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：,
4、二、单核苷酸的分解,核苷,+,H3PO4,核苷磷酸化酶,Pu&Py,+,戊糖,-,1,-,磷酸,核苷,+,H2O,核苷水解酶,Pu&Py,+,戊糖,三、嘌呤的分解,?,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,?,嘌呤核苷酸的分解过程,I,核苷,NH3,腺嘌呤核苷脱氨酶,OH,A,核苷,核苷磷酸化酶,1,磷酸核糖,OH,H,I,OH,黄嘌呤,氧化酶,OH,X,黄嘌呤,氧化酶,G,核苷,核苷磷酸化酶,1,磷酸核糖,H,NH3,鸟嘌呤脱氨酶,G,人,-,嘌呤碱的,最终代谢产物,脲酸酶,尿囊素,正常人血浆尿酸含量：,0.12,0.36mmol/L,男,:0.27mmol/L,女,:0.21mmol/L,嘌呤
5、代谢障碍，以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,其生化特征是高尿酸血症,发病原因：,原发性：,继发性：,家族性，男性患者居多，先天性嘌呤代谢异常；,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低,，磷,酸核糖焦磷酸激酶活性增高,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解,(,白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,临床上的治疗,1,、服用排尿酸的药物，减少肾小管的重吸收,丙磺舒、水杨酸、辛可芬,2,、利用别嘌呤醇治疗痛风症,?,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,海鲜啤酒？,海鲜和啤酒是富含
6、嘌呤的食物,尿酸增多,结晶沉积,人们应该避免吃海鲜喝啤酒这种吃法，以预防痛风。,有痛风病史的人则要禁食海鲜等含嘌呤较多的高蛋白食,物，啤酒也要不喝或少喝。,?,低嘌呤饮食：,?,禁用富含嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、,凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及,菌藻类等,?,忌酒,?,低蛋白低脂饮食,?,药物：别嘌呤醇,痛风症的治疗,四、嘧啶的分解,?,嘧啶核苷酸的结构,?,嘧啶核苷酸的分解过程,嘧啶碱,1-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,核苷磷酸化酶,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+,NH3,-,丙氨酸,胸腺嘧啶,-,脲基异丁酸,-,氨基异丁酸,H2O,丙
7、二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TAC,糖异生,1.,了解脱氧核糖核苷酸合成的特点。,2.,嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸从头合,成的原料，合成的特点。补救合,成途径的概念。,目的要求,3,核苷酸的生物合,成,1-PP-5-P-R,（,PRPP,）,（磷酸核糖焦磷酸）,一、核糖的来源与,1,焦磷酸,5,磷酸核糖的生产,R-5-P,（,5-,磷酸核糖）,G-6-P,（,6-,磷酸葡萄糖）,磷酸戊糖途径,5,磷酸核糖焦磷酸激酶,ATP,AMP,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,+AMP,磷酸核糖焦磷酸激酶,O,P,O,O-,O-,O,H
8、,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O-,O-,O,O,P,O,O-,O,P,O,O-,+ATP,1-PP-5-P-R,（,PRPP,）,（磷酸核糖焦磷酸）,二、嘌呤核苷酸的合成,?,?,从头合成途径,(de novo synthesis),?,补救合成途径,(salvage pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及,CO2,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合,成嘌呤核苷酸。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，,其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此,合成途径。,?,哺乳动物合成部位,从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生,物体都能合成嘌呤碱。,?,嘌呤碱合
9、成的元素来源,甘氨右中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶二氧碳,二八俩叶酸,1.,嘌呤核苷酸的从头合成途径,合成的原料,:CO2,甲酰基,天冬氨酸、谷氨酰,胺等,合成的场所,:,肝脏的胞,液,合成的过程,:,两个阶段,1,）次黄嘌呤核苷酸,(IMP),的合成,2,）,IMP,合成腺苷酸,(AMP),和鸟苷酸,(GMP),R-5-P,（,5-,磷酸核糖）,ATP,AMP,PRPP,合成酶,PP-1-R-5-P,（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、,一碳单位、二氧化碳及,天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H2N-1-R-5,-P,（,5,-,磷酸核糖胺）,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶
10、,O,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O,-,O,-,O,O,P,O,O,-,P,O,O,-,PRPP,H,2,N,C,CH,2,CH,2,CH,COOH,=,O,NH,2,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O-,O-,NH2,谷氨酰胺,谷氨酸,1-,氨基,-,5,-,磷酸核糖,9,1,）,IMP,的合成过程,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O-,O-,NH2,COOH,CH2,NH2,甘氨酸,1-,氨基,-,5,-,磷酸核糖,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O-,O-,NH-C-CH2-NH
11、2,O=,1-,甘氨酰胺,-,5,-,磷酸核糖,9,4,5 7,O,H,O,CH,2,O,H,O,H,O,H,O,P,O,O-,O-,NH-C-CH2-NH2,O=,1-,甘氨酰胺,-,5,-,磷酸核糖,N,N-,甲炔,-FH4,N,H-,R,-,5,-,P,C,O=,H,2,C,N,H,C,HO,甲酰甘氨酰胺,-,5,-,磷酸核糖,N,H-,R,-,5,-,P,C,O=,H,2,C,N,H,C,HO,甲酰甘氨酰胺,-,5,-,磷酸核糖,H,2,N,C,CH,2,CH,2,CH,COOH,=,O,NH,2,谷氨酰胺,谷氨酸,NH-R-,5,-P,C,H2C,NH,CHO,甲酰甘氨脒,-,5,-
12、,磷酸核糖,N,H-,R,-,5,-,P,C,H,2,C,N,H,C,HO,甲酰甘氨脒,-,5,-,磷酸核糖,NH-R-,5,-P,C,HC,N,CH,5-,氨基咪唑,-,5,-,磷酸核糖,NH-R-,5,-P,C,C,N,CH,5-,氨基咪唑,-,5,-,磷酸核糖,CO2,-OOC,H,5-,氨基,-4-,羧基咪唑,-,5,-,磷酸核糖,COOH,H,2,C,HC,N,H,2,COOH,N,H-,R,-,5,-,P,C,N,C,H,C,5-,氨基咪唑,-4-,氨基甲酰,-,5,-,磷酸核糖,O,C,N10-,甲酰,FH4,N,H-,R,-,5,-,P,C,N,C,H,C,5-,甲酰氨基咪唑,
13、-4-,氨基甲酰,-,5,-,磷酸核糖,O,C,OH,C,N,H-,R,-,5,-,P,C,N,C,H,C,IMP,O,C,H,C,腺苷酸代琥珀酸合成酶,IMP,脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,GMP,合成酶,2,）,AMP,和,GMP,的生成,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,3,）,ATP,和,GTP,的生成,小,结,什么是嘌呤核苷酸的从头合成途径,?,从头合成时嘌呤环各原子的来源及合成过程？,2,N,9,PRPP,C,C,N,7,5,4,Gln,Gly,C,FH,4,8,3,N,C,6,C
14、O,2,N,1,Asp,C,FH,4,5-PR,AMP,GMP,IMP,小结：嘌呤核苷酸从头合成特点,先形成,IMP,，然后在单磷酸的水平上转变成,AMP,、,GMP,IMP,合成从,5,-P-,核糖开始的，在,ATP,参与下先形成,PRPP,嘌呤的各个原子是在,PRPP,的,C1,上逐渐加上去的。由,Asp,、,Gln,、,Gly,、甲酸、,CO2,提供,N,和,C,，合成时先形成右环，,再形成左环。,四氢叶酸（,FH4,）是一碳单位的载体,IMP,的合成需,5,个,ATP,，,6,个高能磷酸键,AMP,或,GMP,的合成又需,1,个,ATP,2.,嘌呤核苷酸的补救合成途径,?,利用体内游离
15、的嘌呤或嘌呤核苷，经过简,单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,?,补救合成途径,(salvage pathway),腺嘌呤磷酸核糖转移酶：,APRT,(adenine phosphoribosyl transferase),次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶：,HGPRT,(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase),腺苷激酶,(adenosine kinase),?,参与补救合成的酶,腺嘌呤,+,PRPP,AMP+PPi,APRT,次黄嘌呤,+PRPP,IMP+PPi,HGPRT,鸟嘌呤,+,PRPP,HGPRT,GMP+PPi,?,合成过程
16、,腺嘌呤核苷,腺苷激酶,ATP,ADP,AMP,?,补救合成的生理意义,?,补救合成节省从头合成时的能量和一些,氨基酸的消耗。,?,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能,进行补救合成。,自毁容貌症（,Lesch,Nyhan,综合症）：因缺乏,HGPRT,活性。,HGPRT,基因缺陷,疾病生化本质,:,个案分析：,一方面，脑细胞内嘌呤核苷酸合成受阻，影响脑的发育；,另一方面，嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风。,具体表现：大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和,精神发育迟缓,有咬指咬唇的强迫性自残行为,有自毁容貌,.,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸,或叶酸等的类似物。,嘌呤类似物,氨
17、基酸类似物,叶酸类似物,6-,巯基嘌呤,6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸等,氨蝶呤,氨甲蝶呤等,3.,嘌呤核苷酸的抗代谢作用,1.6-,巯基嘌呤,OH,-,PRPP,IMP,次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,次黄,嘌呤,鸟嘌呤,+,GMP,PPi,+,?,可抑制,AMP,、,GMP,的生成,2.,氮杂丝氨酸,?,谷氨酰胺结构类似物，可干扰谷氨酰胺在嘌,呤、嘧啶核苷酸合成中的作用,CH,2,NH,2,谷氨酰胺,H,OH,四氢叶酸（,FH4,）,3.,氨基蝶呤和氨甲蝶呤（,MTX,）,?,可抑制,IMP,合成中有四氢叶酸参与的反应，抑制嘌,呤核苷酸及胸苷的合成,甲酰甘氨酰,胺核苷
18、酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,?,嘧啶核苷酸的结构,三、嘧啶核苷酸的合成,?,从头合成途径
19、：合成部位,主要是肝细胞胞液,?,从头合成途径的合成原料,谷氨酰胺、,CO2,和天冬氨酸,?,合成途径,从头合成途径；补救合成合成途径,?,嘧啶合成的元素来源,氨基甲,酰磷酸,天冬氨酸,CO2,谷氨酰胺,1.,尿嘧啶核苷酸的从头合成,谷氨酰胺,+,HCO,3,-,氨基甲酰磷,酸合成酶,II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸,+,氨基甲酰磷酸,CPS-I,CPS-II,肝细胞线粒体中,氨,N-,乙酰谷氨酸,胞液（所有细胞）,谷氨酰胺,无,分布,氮源,变构激活剂,功能,尿素合成,嘧啶,合成,氨基甲酰磷酸合成酶,I,、,II,的区别,2.,胞嘧啶核苷酸的合成,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷
20、酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,CTP,合成酶,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,3.,嘧啶核苷酸的补救合成,尿嘧啶,+PRPP,UMP+PPi,UMP,磷酸核糖转移酶,尿嘧啶,+1-,磷酸核糖,尿苷磷酸化酶,尿嘧啶核苷,+Pi,尿苷激酶,ATP,UMP,4.,嘧啶核苷酸的抗代谢物,?,嘧啶类似物,胸腺嘧啶,(T),5-,氟尿嘧啶,(5-FU),5-,氟脲嘧啶核苷酸,CH3,-,dUMP,dTMP,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,?,某些改变了核糖结构的核苷类似物,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,四、脱
21、氧核糖核苷酸的生成,在核苷二磷酸水平上进行,（,N,代表,A,、,G,、,U,、,C,等碱基）,1.,核苷核苷酸的还原,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，,Mg2+,还原型硫氧化,还原蛋白,-(SH)2,氧化型硫氧,化还原蛋白,S,S,硫氧化还原蛋白还原酶,(FAD),2.dTMP,的合成,TMP,合酶,N,5,N,10,-,甲烯,FH,4,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,NADP,+,NADPH+H,+,dUMP,脱氧胸苷一磷酸,dTMP,UDP,脱氧核苷酸还原酶,dUDP,CTP,CDP,dCDP,dCMP,UMP,UDP,总结,5,-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,UDP,CDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO,2,+Gln,H,2,N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dUDP,dCMP,dUMP,
