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1、矮身材儿童诊治指南,中华医学会儿科学会内分泌遗,传代谢学组,中华儿科杂志,2008,46(6):428-430,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材定义,?,矮身材病因,?,临床病史询问和体格检查,?,实验室检查,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材定义,?,矮身材病因,?,临床病史询问和体格检查,?,实验室检查
2、,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,什么是矮身材？,在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的,个体身高低于正常人群平均身高,2,个标准差者（,-,2,），或低于第,3,百分位数（,-1.88,）,中国,0-18,岁儿童、青少年,身高标准差单位数值表的解读,身,高,标,准,差,单,位,数,值,表,李辉等。中华儿科杂志，,2009,，,47(7):487-492,。,标准差,(),法,-2,-1,均数,+1,+2,矮小,中下,中等,中上,高大,百分位,(%),法,3,3-24.9,25-74.9,75-96.9,97,
3、矮小,中下,中等,中上,高大,身,高,百,分,位,数,值,表,中国,0-18,岁儿童、青少年,身高百分位数值表的解读,李辉等。中华儿科杂志，,2009,，,47(7):487-492,。,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材定义,?,矮身材病因,?,临床病史询问和体格检查,?,实验室检查,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷,垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、,脑损伤、特发性,抗体、,增多、,缺陷、,存在抗,抗体、,受体后缺陷,1,受体数量减少,1,受体缺陷,1,抗体,1
4、,受体后缺陷,大脑皮质功能障碍,下丘脑性,1,产生部位缺陷,3,变化,3,抗体出现,炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导,(,糖皮质激素或性激素,),、,肿瘤,(,淋巴瘤、白血病或转移肿瘤,),垂体性,不敏感,(,分泌后疾病,),1,合成缺陷,1,不敏感,(1,分泌后缺陷,),分泌,障碍,轴病病因分类,，,综合征，,综合征,儿童矮身材病因,(2),?,继发性：,?,长期慢性疾病：,?,慢性肾功能衰竭,?,肾小管酸中毒,?,先天性或后天性心脏病,?,佝偻病,?,慢性肠炎,病史询问,中国不同胎龄男、女新生儿,体重百分位数表,中国,15,城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，,1992,，,7
5、(6):306-307,靶身高的计算,靶身高,(,),，又称为遗传身高,计算公式：,(),法,:,男孩：靶身高,=(,父身高,+,母身高,+13)/2,5(),女孩：靶身高,=(,父身高,+,母身高,-13)/2,5(),(),法,:,男孩：靶身高,=45.99+0.78,(,父母身高中值,),5.29(),女孩：靶身高,=37.85+0.75,(,父母身高中值,),5.29(),或,4,体格检查,体格检查注意事项,1.,身高的测量时机：每天的同一时间,2.,身高的测量：,3.,3,岁以下，量身长,4.,使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，,双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，
6、测量时测定板,紧贴足跟和足底,5.,3,岁以上者，量身高,6.,取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，,双足跟靠拢，两足尖成,45,度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶,下缘的连线平行于地面,身高,的计算,?,(,标准差数值，,),的计算,?,身高,(,实际身高同种族同年龄同性别平均身高,)/(,同种族,同年龄同性别人群身高标准差,),?,男性，,8,岁，身高,116,体格检查注意事项,3.,年生长速率的计算,4.,除婴幼儿期外，一般以,6,个月,-1,年的生长数据评价,5.,计算公式：,(,目前身高,-,n,个月前身高,),12,6.,如：,6,个月前身高,114,，目前身高,119,，
7、,7.,年生长速率,(119-114),12/6=10,2-18,岁儿童青少年,百分位数表,肥胖,李辉等。中华儿科杂志，,2009,，,47(7):487-492,。,超重,上下部量的定义和测量,?,上部量,?,代表脊柱长度,?,耻骨联合上缘到头顶,?,下部量,?,代表下肢长度,?,耻骨联合上缘到足底,实验室常规检查,相关指标说明,?,肝功能,?,:,谷丙转氨酶,?,:,谷草转氨酶,?,:,-,谷氨酰转肽酶,(),?,肾功能：,?,尿素氮,(),?,肌酐,(),?,血常规：,?,红细胞计数,?,血红蛋白的克数,?,白细胞计数,?,中性粒细胞和淋巴细,胞的百分比,?,尿常规：,?,红细胞,?,潜
8、血,?,值,特殊检查项目,?,骨龄测定,?,激发试验,?,、,3,水平测定,?,生成试验,?,染色体核型分析,?,鞍区：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等,?,其他激素：血、皮质醇、血糖、性激素、,进行特殊检查的指征,?,身高低于正常参考值,-2,（或低于第,3,百分位数）,?,骨龄低于实际年龄,2,岁以上者,?,身高增长率在第,25,百分位（按骨龄计）以下者,?,2,岁：,7,年,?,4.5,岁至青春期开始：,5,年,?,青春期：,6,年,?,临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者,?,有慢性疾病史（肝、肾疾病）,?,其他原因需进行垂体功能检查者,骨龄,?,骨龄（）代表发育年龄，根据,X,线的
9、特定图像确定，比实,际年龄（）更能反映人体骨骼的成熟度,?,通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实,际发育程度,?,通过骨龄可预测成年终身高：法与法,2,和,3,法,?,对左手腕、掌、指骨正位,X,片,?,法、,3,法,?,按发育速度可分为：,?,正常：,在,-1,+1,岁之间,?,提前：,1,岁,?,落后：,-1,岁,试验分类,方法,筛查试验,运动试验,深睡眠试验,确诊试验,药物刺激试验,缺乏试验,?,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺,激,释放,?,操作流程：,?,空腹,4,小时以上采血,2,后开始运动,先快走,15,分钟，接着,快跑,5,分钟，一般心率达,120
10、,140,次,/,分以上时即可，再,次采血,2,?,运动激发试验的评价：,?,80,90%,正常儿童运动后峰值,6,?,峰值,5,提示缺乏,运动试验,深睡眠试验,?,原理：监测自然情况下的,脉冲数和,/,或,浓度,?,操作流程：,?,在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后,30,、,60,、,90,分钟各采血,2,；或在睡眠后每,20,30,分钟采血一次,测，共历时,12,小时，计算平均浓度,?,试验结果判断,?,60,70%,正常儿童入睡后峰值超过,10,。峰值低于,3,常提示,有分泌不足,?,脉冲频数少或幅度低，提示分泌不足,?,12,小时平均浓度测定对于神经分泌功能紊乱（）所致生
11、长,迟缓有诊断意义,缺乏确诊试验,?,刺激试验药物,:,胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴,(,多巴,),及生长激素释放激素,(,用于鉴别诊断）,?,作用原理：,?,抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸,?,促进释放激素：可乐定、左旋多巴,?,两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，,或胰岛素和左旋多巴,?,结果判断：,?,只要有一项试验,峰值,10,，即排除,?,完全性,：,峰值,5,?,部分性,：,59.9,注：,的测定方法为放射免疫法，简称放免法,?,准备工作：,?,受试者从晚,12,点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡,前应加餐一次,?,记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量,?,
12、为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头,缺乏确诊试验,刺激药物,方,法,高峰时间,备,注,胰岛素,常规胰岛素,0.05-0.1,，静脉注,射；用药前取一次血作基值，,注射后,15,、,30,、,45,、,60,、,90,和,120,取血,45,90,注射前后测血糖，血糖,40,或较基值下降一半为,有效刺激。注射前后,60,可取血测定皮质醇,可乐定,0.15 2,，口服；服药前取一次血,作基值，服药后,30,，,60,和,90,取血,60,90,可乐定服后可引起疲倦、,入睡、血压下降，少数可,有恶心、呕吐,多巴,0.15 1.73m2,或,10,，口服；服药,前取一次血作基值，,服药物前
13、后,30,、,60,和,90,取血,60,90,可引起恶心、呕吐，多在,1,小时内消失,精氨酸,10%,精氨酸溶液,0.5,，静脉滴注；,用药前取一次血作基值，滴后,30,、,60,、,和,90,取血,60,90,此药无特殊副作用,缺乏确诊试验,胰岛素激发试验中低血糖的处理,?,低血糖反应程度,?,当血糖下降幅度大于基础值,50%,，或血糖绝对值小于,2.2,?,受试者有低血糖症状，如心慌、手抖、大汗淋漓等,?,处理：,?,口服葡萄糖水，继续试验；不能口服者，可立即静脉用,10%,葡萄糖注射液,2,，静脉输入的速度为每小时,2.4,4.8,?,严密监视血糖浓度，宜将血糖浓度维持在,5,8,水平
14、，葡,萄糖的输入要持续到试验结束,?,低血糖时进行葡萄糖注射液输注不会影响试验结果,和,3,参考范围,S.J,2009,27(12):1105-1110,注：,和,3,均以化学发光法测定,参考范围,(),3,参考范围,(),I,生成试验,?,抵抗时，基础血浆,水平升高或正常，、,3,和,降低；,释放刺激试验中，,浓度增高、,水平降低,?,指征：,?,疑存在抵抗，测定受体功能，如,综合征,?,方法,:,?,空腹,6,小时后，于第一天上午采血一次，测定,1,及,3,的基础值,?,当日、第,2,、,3,、,4,日下午,4-7,时，皮下注射,0.1,?,于第,5,日晨,8-10,时，再次采血测上述指标
15、,?,结果分析：,?,正常人,增幅,20%,，,综合征矮身材的,浓度仍为低水平,染色体核型分析,?,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析,?,综合征的确诊依赖于染色体核型分析,?,染色体核型分析：,?,一般取外周血淋巴细胞检测,?,若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难,以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑,综,合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌,合体的情况,影像学检查和激素检测,?,下丘脑、垂体的影像学检查,?,一般矮身材儿童均应进行颅部的检查，以排除先天发育异,常或肿瘤的可能性,?,其他内分泌激素的检测：,依据患儿的临床表现，可视需,要对患儿的其他激素选
16、择进行检测,(,如：,、促甲状腺素释,放激素、促性腺激素释放激素,),小,结,?,矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别,?,矮身材的病因以下丘脑,-,垂体,轴分析为主，再以原发性,和继发性分析矮身材病因,?,实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其,异常时提示的疾病,?,矮身材特殊检查项目，如骨龄、,释放激素试验，及其异,常时提示的疾病,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗
17、的安全性分析,?,临床常见问题讨论,?,身高低于同龄、同性别正常均值,-2,?,骨龄落后实际年龄,2,岁以上,?,两种药物激发试验，峰值均,10,?,身高增长速率,4,?,智能正常,?,身材匀称、幼稚、皮脂丰满,?,出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史,?,部分患儿可伴有尿崩症或甲低,?,头颅显示垂体前叶缩小,生长激素缺乏症的诊断要点,10,岁儿童,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素
18、治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,?,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值,-2,以上,?,生长速率正常或偏慢，一般生长速率,5,?,激发试验提示峰值,10,，血正常或偏低或升高,?,骨龄正常或稍落后,?,出生时身长、体重正常，身材匀称,?,无慢性器质性疾病,(,肝、肾、心、肺和骨骼畸形,),?,无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常,?,也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟,特发性矮身材诊断要点,家族性身材矮小,?,父母身材矮小,?,骨龄正常,?,生长速率,4,?,智力和性发育正常,?,生长激素浓度正常,?,体态大多匀称，少数有轻度不匀称,?,X,线可见管状骨改变，包括第,5,掌骨
19、缩短、第,5,指,(,趾,),骨,缩短、手臂和肢体有不成比例短小,体质性青春发育延迟,?,临床特征：,?,男孩发生率高于女孩,?,生长速率,4,?,矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常,?,水平常低下，甚至可达到,水平，当摄入小剂量性激素后可恢,复到正常,?,骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄,的正常值,?,青春期延迟诊断标准：女孩于,14,周岁以后，男孩于,15,周岁以后,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,
20、鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,综合征,?,临床特征：,?,身材矮小,(-2.5,以下,),?,表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育,不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型,?,青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高,?,青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经,?,新生儿颈璞或先天性淋巴水肿,?,多种躯体畸形,?,染色体核型提示异常，常见如,45 X,4546,4547,?,综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核,型是确诊的依据,A,颈璞,B,肘外翻,C,足部淋巴水肿,D,盾形胸,D,足背水肿,颈蹼,后发际低,盾形胸
21、,/,乳间距宽,肘外翻,色素痣多,4/5,掌骨短,凸指甲,/,小而窄,耳位低,/,耳廓圆,小下颌,高腭弓,膝外翻,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,小于胎龄儿,(),矮身材,小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓,(),，或小样儿,出生体重低于同胎龄、同性别婴儿体重的第,10,百分位以下或低,于平均体重,2,以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的,第,
22、3-10,百分位,临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良,；,低血糖；宫内缺氧症状；宫内感染症状等,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值,-2,以上,激发试验提示,峰浓度,10,染色体检查排除,综合征等,的特点,足月产,体重,1670,克,智力落后,动手能力差,注：早产儿和,的区别,早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足,37,周,是婴儿出生时体重、身高的概念,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,鉴别诊断,?,生长激素
23、治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,综合征,综合征,(),是基因组印迹缺陷疾病,母孕期：胎动减少,新生儿期：严重肌张力低下,喂养困难,阴囊发育不良，隐,睾,生长迟缓、身材矮小、手足过小,幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善,开始肥胖，尤,其是下腹部、臀部和股部。,1020%,可伴糖尿病,青春期：中枢性性发育低下,性腺发育不全、小阴茎、隐睾；,可能有行为问题,如脾气暴躁、偷吃,特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴,综合征,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,特发性矮身材诊断要点,?,
24、综合征诊断要点,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,临床特征,?,鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,先天性甲状腺功能低下,?,又称为呆小症，克汀病,?,主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官,代谢低下,?,实验室检查：,?,先天性甲低中,90%,显著升高，,75%T4,降低,?,升高,(,原发性甲减,),、,正常或降低,(,继发性,),?,T4,降低,?,T3,，,3,对甲低的诊断实际意义有限,先天性甲减的症状,年龄：,13.3,身高：,111.5(-8.9),体重：,29(+4.5),骨龄：,4.5,岁,上下部量比例约为,2,年龄
25、：,9,岁,体格发育相当于,1,岁,舌大外伸，唇厚,不会讲话、走路,皮肤粗糙干厚,先天性软骨发育不良,?,软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属常,染色体显性遗传，男女两性均可发病,?,诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹,部前突，臀部后翘等,先天性软骨发育不良,8,岁,10,个月,肾小管酸中毒矮身材,?,病因：慢性酸中毒导致释放减少,?,肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子,和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性酸中,毒为主要临床表现的疾病,?,临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长,落后；低血钾致肌肉无力；低血
26、钙致手足搐愵等,?,诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，,且酸中毒程度与尿值不成比例,矮,身,材,的,诊,断,流,程,从,临,床,症,状,方,面,矮,身,材,的,诊,断,流,程,从,激,素,水,平,方,面,小,结,?,生长激素缺乏症诊断要点,?,身高低于同龄、同性别正常均值,-2,?,骨龄落后实际年龄,2,岁以上,?,两种药物激发试验，峰值均,10,?,身高增长速率,4,?,智能正常,?,特发性矮身材诊断要点,?,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值,-2,以,上,?,生长速率正常或偏慢，一般生长速率,5,?,综合征确诊依赖于染色体核型分析异常,?,45X,或,4546,
27、，或,4547,?,小于胎龄儿矮身材诊断要点,?,符合小于胎龄儿定义,?,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值,-2,以上,?,激发试验提示,峰浓度,10,?,染色体检查排除,综合征等,?,主要需鉴别的其他矮身材疾病,?,先天性甲状腺功能低下,?,软骨发育不良,小,结,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,治疗适应症和治疗剂量,?,使用注意事项,?,疗效评价指标,?,疗效影响因素,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评
28、价,?,治疗适应症和治疗剂量,?,使用注意事项,?,疗效评价指标,?,疗效影响因素,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,矮身材的治疗,?,矮身材儿童的治疗措施取决于其病因,?,生长激素治疗,批准的治疗常见适应症,?,1985,年,?,1993,年,慢性肾功能衰竭,?,1996,年,综合征,?,2000,年,综合症,?,2001,年,小于胎龄儿,?,2003,年,特发性矮身材,?,2006,年,基因缺乏,?,2008,年,综合征,生长激素的治疗,?,国内可供选择的有粉剂和水剂两种，水剂的促生长效应较,好,?,剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整,?,常用剂量：,0.230.3
29、5(),，即,0.10.15(),?,青春发育期、综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些,部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为,0.350.46(),即,0.150.20(),?,疗程,?,推荐治疗至达到终身高,?,疗程视需要而定，通常,12,年以上,?,亦可根据疗效和家庭经济状况而定,注：标准生长激素比活性,1 3.0 U,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,治疗适应症和治疗剂量,?,使用注意事项,?,疗效评价指标,?,疗效影响因素,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,使用注意事项,之肝炎病毒,?,和肝炎病毒均可
30、能增加肿瘤发生风险,?,可通过诱导肝细胞产生,促进细胞的有丝分裂、细胞生,长和分化增殖，此外,有抗凋亡的作用,?,乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用,?,肝炎病毒和肝功能异常时,?,慢性丙型肝炎一般不建议治疗,?,慢性乙肝处于活动期，,和异常的，不能用治疗,?,慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，和正常的，可,以在严密监测肝功能的情况，谨慎用治疗,使用注意事项之糖尿病,?,糖耐量异常和糖尿病不是,的禁忌症,?,治疗过程中应严密监测血糖和血胰岛素水平,?,等研究认为,治疗不会导致,1,型糖尿病的发生；由于,2,型,糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其,发病率并不一致，目前对
31、,是否影响,2,型糖尿病发病的评,价尚不一致,?,由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故,在,使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血,糖和胰岛素水平,?,综合征、,以及糖尿病家族史同时肥胖的儿童糖尿病,发生风险较高，治疗前应测定血糖和血,1c,，并评价糖尿,病危险因素,使用注意事项之恶性肿瘤,?,有肿瘤既往史,?,研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，,可能增加其发病风,险,1,?,不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后,2,年内进行,治疗,2,?,无肿瘤既往史,?,目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁,用,?,治疗前排除肿瘤发生风险,?,家族史,(,消化道肿瘤，如结肠癌,
32、),：有家族史者，实验室检,1.,J,.J.2010,95:167-177,2.,.2000,10:306-317,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,治疗适应症和治疗剂量,?,使用注意事项,?,疗效评价指标,?,疗效影响因素,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,疗效评价的指标,?,短期疗效指标,?,身高,及其变化,?,年生长速率,?,长期评价指标,?,终身高,?,与靶身高,差距,疗效评价的指标,?,治疗的最大效应在治疗,6,12,个月时出现，建议,疗效评价在治疗,6,个月之后进行,?,个体对,的治疗反应存在很大
33、差异,?,短期治疗有效的评价,?,第,1,年身高至少增加,0.25 1,?,患者,2,?,第,1,年身高增加,0.3-0.5,?,第,1,年,生长速率,3,1.,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组，中华儿科杂志,2008,46(6):428-430,2.,.J,2008,93:4210,4217,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,治疗适应症和治疗剂量,?,使用注意事项,?,疗效评价指标,?,疗效影响因素,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,疗效影响因素,?,激发试验最高峰值,?,第,1,年身高增长率,?,
34、开始治疗年龄、骨龄,?,开始治疗时身高,/,开始发育时身高,?,父母身高（靶身高）,?,水平,?,剂量,?,治疗持续时间,疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长,对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要,当,疗效不佳时，还需考虑：,1.,剂量不足,2.,治疗依从性差,3.,粉剂产生抗体,4.,甲状腺功能低下,5.,合用大剂量糖皮质激素,6.,骨骺闭合,7.,测量不准确,8.,存在全身慢性疾病,9.,治疗无效,小,结,?,生长激素治疗剂量：,?,常用剂量：,0.230.35(),，即,0.10.15(),?,其他适应症剂量：,0.350.46(),即,0.150.20(),?,
35、治疗前应评估的治疗风险：,?,肝炎病毒,?,糖尿病发生风险,?,肿瘤发生风险,?,糖尿病发生高危险人群：,?,综合征、小于胎龄儿、,综合征,?,糖尿病家族史同时肥胖者,?,短期治疗有效的评价,?,第,1,年身高至少增加,0.25,?,患者,?,第,1,年身高增加,0.3-0.5,?,第,1,年,生长速率,3,?,生长激素治疗疗效评价指标,?,身高,及其变化,?,年生长速率,?,终身高,?,与靶身高的差距,小,结,小,结,?,生长激素疗效影响因素,?,激发试验最高峰值,?,第,1,年身高增长率,?,开始治疗年龄、骨龄,?,开始治疗时身高,/,开始发育时身高,?,靶身高,?,水平,?,剂量,内,容
36、,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,随访监测内容,?,不良事件发生机理、发生时间和处理,?,最新安全性数据报告,?,临床常见问题讨论,疗效的评价和随访间隔,治疗过程中需监测的实验室项目,1,个月,3,个月,6,个月,9,个月,12,个月,和,3,甲状腺功能,血糖和胰岛素,肝肾功能,血常规,尿常规,注：,长期随访每,3,个月一次,同时记录各项不良事件主诉、体格检查情况,疗程中应观察性发育情况，按需处理,骨龄一般每年测定,1,次,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激
37、素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,随访监测内容,?,不良事件发生机理、发生时间和处理,?,最新安全性数据报告,?,临床常见问题讨论,治疗的不良事件,1.,局部反应,2.,亚临床型甲低,3.,水肿,4.,关节痛,5.,特发性颅内压升高,6.,股骨头滑脱,7.,脊柱侧弯,8.,抗体,9.,糖代谢异常,10.,恶性肿瘤,11.,男性乳房发育,不良事件发生时间,不良事件,出现时间,注射部位局部反应,注射后即刻,头痛,0-12,周,亚临床型甲低,0-12,周,胰岛素敏感性降低,0-24,周,水肿,0-12,周,关节痛,0-12,周,过敏,0-12,周,金赛药业药物不良事件监测系统数据,
38、1,个月,3,个月,6,个月,亚临床型甲低,水肿,头痛,关节痛,四肢痛,恶心、呕吐,过敏,血糖升高,局部注射反应,局部注射反应,?,产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应,?,主要与,制剂的纯度和个体反应性有关,?,出现时间,?,常在首次用药后即刻出现，第,23,天达高峰，,1,周后消失,?,处理原则,?,一般为轻度，无需特殊处理,?,如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察,亚临床性甲低或低,T4,症,?,发病率：,3460%,?,病因：,?,目前多数研究认为,治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低,下变为显性的,1,2,，而不是由,治疗导致亚临床型甲低,?,使用外源性后，由于的负反馈作用使生长抑素水
39、平增加，,导致垂体对下丘脑释放的反应迟钝，的分泌受到抑制,3,?,外源性治疗使得,T4,的利用和转换增加，的储备功能不足，,使,T4,合成下降，导致血清,T4,水平下降,4,?,处理：,?,治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低,现象,1.,C,.,2006,65(5):223-230,2.,J,.,3:2,3.,.J,2006,91(3):860-864,4.,S,.,，,2005,，,37,（,12,）：,751-756,特发性颅内压升高,?,病因：,?,在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造,成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或,排出减少有关,1,?
40、,通过肾素,-,血管紧张素系统导致细胞外液增加,?,通过血脑屏障使脑脊液中水平升高，通过作用于鼠脉络膜,上丰富的受体介导脑脊液的产生,2,1,.1.2000;10:306,2.2007;68(5):41-47,特发性颅内压升高,?,发生时间,1,：约,60%,在,6,个月之内，,22%,在用药,2,年后,?,发生率：在慢性肾功能不全，,综合征，器质性,患者发生,率较高，在,患者发生率最低,?,处理,2,：,?,停药数周或数月后缓解，再次使用，特发性颅内压升高,一般不会再次发生,?,症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予,地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,1 J,.J.2010,95
41、:167-177,2.2007;68(5):41-47,糖尿病或糖调节受损,?,短期效应,?,在、,和,患者短期,3-6,个月的治疗过程中，未发现空腹血,糖和糖负荷后血糖浓度发生变化,?,长期效应,?,可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症,?,在对、,综合征、和,综合征长期治疗,3-5,年后，发现血胰,岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态,?,最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目,前尚无定论,.2000,10:306-317,注意事项：,治疗前应做血糖检查，排除糖尿病,治疗期间定期复查血糖，通常每,3,月,1,次；用药,1,年,后如无异常，可每年复查,1,次,有患儿、,综合征、
42、,综合征、有糖尿病家族史合并肥,胖患者，需谨慎用药及密切随访！,综合征、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生,2,型糖尿病的高危人群，具有糖尿病家族史的肥胖,儿童也是糖尿病的高发人群,糖尿病或糖调节受损,处理原则：,轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可,暂不予特殊处理,发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，应,减量或停用,若糖尿病患者需进行,治疗，应签署知情同意，治,疗过程中需及时调整降血糖药物剂量,糖尿病或糖调节受损,?,源于,1,：,?,1988,年日本学者首次报道了,5,例接受治疗后发生白血病的患者，,和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了,9,倍,?,2,例治疗前就具有高危因
43、素：,1,例曾经接受过放疗，,1,例具有染色,体异常,?,数据库,2,对肿瘤的长期监测说明长期治疗不会增加无肿瘤发生风,险患者的白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤（新发或复,发）的发病率,恶性肿瘤,1.,S,.1988 21;1(8595):1159-60,2.,J,.J.2010,95:167-177,?,最新长期安全性分析报告中指出，,无肿瘤发生风险的患者中，,治疗后，,新发恶性肿瘤标准发生率为,1.12(95%:0.75,1.61),，与正常人群无显著差异,?,在有恶性肿瘤发生风险的患者中,?,恶性肿瘤既往史者第二肿瘤的发生风险性更高，尤其是对原发肿瘤进行放,射治疗的患者；双侧视网膜
44、神经胶质瘤的儿童患者风险性更高,不会升高恶性肿瘤发生风险,J,.J.2010,95:167-177,严密监测,1,水平有助于排除肿瘤发生风险,?,治疗过程中，严密监测血清,和,3,水平，使其维持在,-22,?,水平升高高于,+2,，,需要减量,?,若,水平异常升高，而,3,水平未见显著升高，应高度警惕肿,瘤的发生,1,和,3,水平的平行改变不会增加肿,瘤的发生风险,P,2000,10:297-305,?,1,水平与肿瘤发生风险之间不存在显著的相关性,?,高,1+,低,3,水平可导致结直肠癌风险增高,生长过快引起的不良事件,股骨头骺滑脱,脊柱侧弯,股骨头骺滑脱,?,机制：目前具体原因不清，股骨头
45、骺是骨质薄弱环节,?,营养供给不能满足骨骼生长需要,?,软骨发育不良：骺板软骨不能正常化骨而转化为纤维组织导致,?,内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄,?,外伤学说：骺板本身软弱，外伤是产生滑脱的诱因,?,危险因素：,?,生长速度过快、肥胖、外伤、放射治疗、甲低等,?,处理：,?,长期的预后在于早期诊断和及时的治疗,?,骨外科治疗：股骨头内固定,?,股骨头骺滑脱治疗后仍推荐进行治疗,脊柱侧凸,?,发病机理,?,通常情况下，促进骨骼的生长，并成比例地改善身高和,坐高,?,没有数据表明，治疗会增加发生脊柱侧突的危险，但是,会加快脊柱侧突进展,?,处理：,?,停用治疗,?,骨外
46、科常规治疗,?,轻症：占,73%,，非手术治疗,支具治疗，定期随访,?,重症：手术治疗,抗体,?,抗体产生机理,1,：,?,制剂在制备过程中可能会带有宿主杂质，或粉剂在冻干过程中会不可,避免的产生相关蛋白和高分子蛋白，这些杂质成分中的二硫键、离子,键和,/,或疏水键结构可起到刺激或协助刺激,抗体的产生,?,产品的三级结构与天然,之间的细微差异也使其在临床应用中具有一,定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的,?,抗体对疗效影响机理,2,：,?,直接干扰在靶细胞的信号通路,?,低滴度的抗体,(2),不影响,疗效，高滴度的抗体会降低疗效,?,临床工作中，在排除了其他影响疗效的因素之后，如果认为
47、是由于抗,体的产生影响了疗效，可考虑将,粉剂换成,水剂,1.,李双庆等,.,华西大学报,2002;33(1),：,7779.,2.,卞智萍等,.,江苏医药杂志,2001,27(2):9698,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,随访监测内容,?,不良事件发生机理、发生时间和处理,?,最新安全性数据报告,?,临床常见问题讨论,最新安全性数据报告,?,的总体使用是安全的,?,不良反应发生率在,综合征,和慢性肾功能不全患者较高，,患,者中发生率最低,?,器质性,各项不良事件发生率均较高，尤其是颅内肿瘤复发
48、,和第二肿瘤的发生,J,.J.2010,95:167-177,小,结,?,治疗前和随访监测期间的主要实验室项目,?,甲状腺功能、血糖和血胰岛素水平、肝肾功能、血常规,、尿常规、,和,3,?,治疗期间主要不良事件,?,注射局部反应,?,亚临床型甲减或低,T4,综合征,?,特发性颅内高压,?,抗体,?,股骨头骺滑脱,?,脊柱侧凸,小,结,?,治疗前和治疗期间排除,治疗恶性肿瘤发生风险,?,排除肿瘤既往史,?,在无肿瘤既往史患者中，治疗前排除肿瘤发生风险：家,族史；有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标,；常规头颅,部,?,治疗过程中，严密监测血清,和,3,水平，使其维持在,-22,小,结,?,糖尿病或
49、糖调节受损高发人群,?,综合征,?,综合征,?,有糖尿病家族史同时肥胖的患者,?,治疗时出现糖尿病或糖调节受损时的处理原则,?,轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特,殊处理,?,发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，应减量或停,用,小,结,?,特发性颅内压升高的出现时间和处理原则,?,发生时间：约,60%,在,6,个月之内，,22%,在用药,2,年后,?,处理：,?,停药数周或数月后缓解，再次使用，特发性颅内压升高一,般不会再次发生,?,症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地,塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,内,容,?,矮身材定义及临床诊治流程,?,矮身材疾病的诊
50、断和鉴别诊断,?,生长激素治疗的疗效评价,?,生长激素治疗的安全性分析,?,临床常见问题讨论,1.,甲低患者使用生长激素增高是否有效？,a.,甲低患者若明确不存在生长激素缺乏症时，只需给予,左旋甲状腺素钠,(4),替代治疗即可,b.,甲状腺功能低下同时伴有等，可在进行,4,补充治疗的,同时，进行,治疗,c.,注意：需纠正甲减之后再进行生长激素治疗；当甲状,腺功能稳定,3,个月以上，开始给予生长激素治疗。在,生长激素治疗开始后，需严密监测甲状腺功能，并及,时调整,4,剂量,2.,治疗会导致手足变大吗？,生长激素可能造成患儿手掌增长：手掌变大需区分是手掌,骨骼变长或手掌外形增大,手足骨骼变大，是生
