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1、第二章,新农药研究开发的基本思路、途径和方法,一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性,二、先导化合物发现的一般途径,三,、随机合成筛选,四、类同合成,五、天然产物模型,六、生物合理设计,第一节,新农药研究中先导化合物的概念及重要性,新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图,2-1,。,研究阶段,先导,化合物,大量化合物筛,选生物活性,先导优化,开发阶段,应用开发,安全性评价,选定新品种,工业化开发,市场开发,最佳侯,选化合物,商品化,淘汰,淘汰,淘汰,登记注册,专利申请,一,、先导化合物的概念,图,2-1,新农药研究开发过程示意图,所谓,先导化合物,(,Lead comp
2、ound,),，是指通过生物测,定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性,的新化合物，一般具有,新颖的化学结构,，并,有衍生化和,改变结构的发展潜力,，可以用作,起始研究模型,，经过,结,构优化,，开发出新农药品种。,申报注册,先导化合物又称为母体化合物（,mother compound,）、,原型化合物（,prototype,）、关键化合物（,key compound,）,或线索化合物（,clue compound,）,。,1,.,正确选定先导化合物能够提高开发成功率；,2,.,正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。,二,、先导化合物在新药研究开发中的重要性,第二节,先导化合物发
3、现的一般途径,一,、发现先导化合物的主要四种途径,非定向途径,随机筛选,(,合成,),先导化合物,定向途径,天然活性物质模型,农药品种,代谢、作用机理研究,类同合成,生物合理设计,先导优化,图,2-2,先导化合物的发现途径,Random synthesis,Natural bioactive product model,analogue synthesis,Biorational design,二、,先导化合物的发现、选定和优化程序,随机合成筛选,类同合成,天然活性物质模型,生物合理设计,先导（母体）产生,一次先导化合物,先导优化,最佳候选物,1,先导展开,二次先导化合物,先导优化,最佳候选物
4、,2,先导展开,n,次先导化合物,先导优化,最佳候选物,n,应用开发,安全性评价,商品化新农药品种,Random synthesis,Analogue synthesis,Natural bioactive product model,Biorational design,图,2-3,先导化合物产生、展开、优化程序,最初发现具有生物活性的母体化合物称为,先导产生,（,lead discovery,）,亦即第一次先导化合物。,经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为,先导优化,（,lead optimization,），由此可选出侯选化合物，从而开发出新的品种。,反复进行多次的结构改变
5、，产生更高层次的先导化合物，这个过程称,为,先导展开,（,lead development,）。,第三节,随机合成筛选,一、概述,随机合成,(random sythesis),是发现先导化合物经常,采用的,经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化,合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选,(,random,screening,),。,如噻嗪酮,(buprofezin),的开发,COOCH,（,CH,3,）,2,COOCH,（,CH,3,）,2,（稻瘟灵）,S,S,R,N,C,O,S,S,COOR,COOR,（六环二噻嗪酮）,R,N,C,O,S,NR,2,N,R,1,（六环噻二嗪酮）,N,
6、C,O,S,NR,2,N,R,1,（二次先导化合物）,N,C,O,S,N,CH,（,CH,3,）,2,N,C,（,CH,3,）,3,（噻嗪酮）,图,2-4,噻嗪酮的开发过程,咪唑啉酮,ALS,抑制剂的研究开发,C,C,O,O,N,CONH,2,X,1 X=H,2 X=Cl,C,C,O,O,N,Cl,C,O,NH,2,3,C,C,O,O,Cl,O,+,CONH,2,H,2,N,Cl,COOH,CONH,CONH,2,C,C,O,N,N,O,+,4,C,C,O,N,Cl,Cl,O,C,O,NH,2,3,图,2-5,邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线,C,C,O,N,O,CONH,2,NaOH,二甲苯
7、,C,C,O,N,N,1,5,O,图,2-6,5,CH,3,ONa,CH,3,OH,C,O,OCH,3,HN,N,O,6,C,C,O,N,N,O,图,2-7,X,A,酸,N,N,R,1,R,2,咪唑啉酮环,W,主链,图,2-8,咪唑啉酮模式结构,N,COOH,N,N,H,O,CH,3,CH,（,CH,3,）,2,灭草喹（,imazaquin,）,N,COOH,N,N,H,O,CH,3,CH,（,CH,3,）,2,咪草烟（,imazethapyr,）,N,COOH,N,N,H,O,CH,3,CH,（,CH,3,）,2,CH,3,OCH,2,甲氧咪草烟（,imazamox,）,图,2-9,二、随机
8、合成筛选的分子设计思路,2,.,设计和合成各种新颖的杂环化学结构,;,3,.,立体化学结构思路,。,在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在,新颖化,学结构,即新的分子骨架方面。设计的思路应着重考虑以下,几个领域：,1,.,在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素，包括金,属和非金属元素,;,三、随机合成筛选的特点,1.,总特征：非定向性和广泛性,2.,优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机,会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新,的品种领域。,3.,缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是,进入,20,世纪,80,年代以来，靠随机合成筛选发现先导化,合物越来越困难。,四
9、、组合化学,(combinational chemistry),采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关,键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合,物结构鉴定,。,与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具,有下述特点：,1,.,组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单个,化合物为目标逐个地进行合成，而是,采用相似的条件，,一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库,(,图,2-10,);,2,.,与组合化学合成相配合的是,高度集合、高效率的库群方,式生物活性筛选,，而不是对每一个化合物进行生物测定,(,图,2-11,);,3,.,组合化学在分析鉴定产物分子结构方面也与传统入
10、法不,同，其特点是：,a.,后分析,b.,少分析,c.,无分析,(,图,2-11,),。,图,2-10,经典合成与组合化学比较,经典合成,A,+,B,AB,A,-,B,C,组合化学,A,1,A,2,A,m,+,B,A,1m,B,A,1,A,2,A,m,+,B,1,B,2,B,n,A,1m,B,1n,图,2-11,组合库的合成、筛选和结构识别,A,库合成,A,1,B,120,（,A,1,亚库）,A,2,B,120,（,A,2,亚库）,A,10,B,120,（,A,10,亚库）,（每个亚库,20,个产物，共计,200,个产物）,B,库合成,A,110,B,1,（,B,1,亚库）,A,110,B,2
11、,（,B,2,亚库）,A,120,B,20,（,B,20,亚库）,（每个亚库,10,个产物，共计,200,个产物）,生测,10,份样品,（每个亚库为,1,份）,生测,20,份样品,（每个亚库为,1,份）,A,8,亚库活性最强,A,8,B,120,B,14,亚库活性最强,A,120,B,14,A,8,B,14,新的活性结构,第四节,类同合成,一、概述,类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低,层次的类同合成就是“,模仿分子,”（,me too,），高层次的,类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是,亚结构连接,法,(Substructure link way),，二是利用,生物等排原理,(
12、Bioisosterism),来改变结构。,Cl,SO,2,NHCONH,N,N,N,CH,3,OCH,3,绿磺隆,（,chlorsulfuron,）,SO,2,NHCONH,N,N,N,CH,3,OCH,3,OCH,2,CH,2,Cl,醚苯磺隆（,triasulfuron,）,SO,2,NHCONH,N,N,N,CH,3,OCH,3,COOCH,3,甲磺隆（,metsulfuronmethyl,）,SO,2,NHCONH,N,N,N,CH,3,OCH,3,COOCH,3,S,噻磺隆（,trifensulfuronmethyl,）,SO,2,NHCONH,COOCH,3,N,N,OCH,3,O
13、CH,3,苄嘧磺隆,（,bensulfuronmethyl,）,SO,2,NHCONH,N,N,OCH,3,OCH,3,N,N,CH,3,COOC,2,H,5,吡嘧磺隆（,pyrazosulfuronethyl,）,CH,2,SO,2,NHCON,N,N,N,CH,3,OCH,3,COOCH,3,CH,3,苯磺隆（,tribenuronmethyl,）,SO,2,NHCON,N,N,OCHF,2,COOCH,3,H,OCHF,2,氟嘧磺隆,（,primsulfuronmethyl,）,SO,2,NHCONH,N,N,OCH,3,OCH,3,N,CON,（,CH,3,）,2,烟嘧磺隆（,nico
14、sulfuron,）,图,2-12,磺酰脲类除草剂的类同合成,Cl,Cl,C,O,O,C,3,H,7,CH,2,N,N,N,丙环唑（,propiconazole,）,C,CH,2,N,N,N,F,OH,粉唑醇（,Flutriafol,）,CH,2,N,N,N,F,Si,CH,3,F,氟硅唑（,Flusilazole,）,图,2-13,三唑类杀菌剂的类同合成,CH,3,NH,C,O,西维因,CH,3,NH,C,O,CH,3,速灭威,CH,3,NH,C,O,O,CH,3,CH,3,克百威,CH,3,NH,C,O,CH,（,CH,3,）,2,异丙威,O,O,O,O,图,2-14,氨基甲酸酯类杀虫剂,
15、二、,亚结构拼接法（,Substructure link way,）,图,2-15,苯甲酰基脲类杀虫剂,CN,Cl,Cl,敌草氰,（,CH,3,）,2,N,C,O,NH,Cl,Cl,敌草隆,C,O,NH,Cl,Cl,Cl,Cl,CNH,O,除虫脲,DU-19111,Cl,C,O,NHCNH,O,Cl,灭幼脲（,chlorbenzuron,）,F,F,CNHCNH,O,O,Cl,Cl,OCF,2,CHF,2,氟铃脲（,hexafluron,）,F,F,CNHCNH,O,O,Cl,除虫脲（,diflubenzuron,）,F,F,CNHCNH,O,O,F,O,Cl,CF,3,氟虫脲（,flufen
16、oxuron,）,F,F,CNHCNH,O,O,O,Cl,CF,3,Cl,Cl,氟啶脲（,chlorfluazuron,）,(diuron,）,（,dichoobenil,）,亚结构拼接法,是将两种或更多的已知活性结构片断进行,多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用,方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以增,强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。,拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（,twin,pesticide,）,。,OCH,2,CO,2,R,Cl,Cl,2,，,4-,D,苯氧羧酸类除草剂,O,二苯醚类除草剂基本结构,ArO,OCHCOOR,CH,3,（,Ar=,
17、取代苯基或杂环基）,芳氧苯氧丙酸酯类除草剂,图,2-16,芳氧苯氧丙酸类除草剂,Cl,Cl,OCH,2,CO,2,H,2,，,4-D,（,1942,年）,N,OCH,2,CO,2,H,Cl,Cl,Cl,Dowco233,（,1973,）,Cl,Cl,O,O,CHCO,2,CH,3,CH,3,禾草灵（,diclofop-methyl,）,（,1974,）,N,Cl,O,O,CHCO,2,CH,3,CH,3,F,3,C,盖草能（,haloxyfop-methyl,）,（,1981,）,N,Cl,O,O,CH,2,CO,2,CH,3,Cl,SL-501,N,O,O,CHCO,2,C,4,H,9,CF
18、,3,CH,3,吡氟禾草灵（,fluazifop-butyl,）,N,O,O,O,CHCO,2,C,2,H,5,CH,3,噁唑禾草灵（,fenoxiaprop-ethyl,）,（,1982,）,N,O,O,CHCO,2,C,2,H,5,CH,3,N,喹禾灵（,quinofop-ethyl,）,（,1983,）,三、生物（电子）等排体,1.,概念的提出（演化发展过程）：,“生物电子等排”（,Bioisosterism,）是由,Langmuir,提出,的“电子等排性”（,Isosterism,）发展和延伸而来。,1919,年，,Langmuir,提出“电子等排体”（,Isostere,）的,概念，
19、即,凡是具有相同数目的,原子,和相同数目,电子,，并,且,电子排列状况也相同,的分子、原子或基团（离子）称,为,电子等排体,。,如：,O,2-,、,F,-,和,Ne,，,N,2,和,CO,，,N,2,O,和,CO,2,，,N,3-,和,NCO,-,等。,Hinsberg,于,1916,年提出“环等价部分”（,Ring,equivalents,）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会,显著地改变理化性质，如,-S-,与,-CH=CH-,，,-N=,与,-CH=,为两,对环等价部分。此后，,H,ckel,将,Hinsberg,的等价概念推广,到其他有机和无机物，认为,CH,3,-,、,CH,2,
20、=,和,CH,分别与,F,、,O,、,N,相当而可以相互替代。,表,2-1,Grimm,的氢化物取代规律,（,Hydride displacement law,）,C,N,O,F,Ne,Na,CH,NH,OH,FH,-,CH,2,NH,2,OH,2,FH,2,+,CH,3,NH,3,OH,3,+,CH,4,NH,4,+,氢化物取代规律（,Hydride displacement law,）具有相同价,电子数但不同原子数的基团的理化相似性。,1932,年,Erlenmeyer,将电子等排体的概念进一步扩大：,凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排,体,（,表,2-2,）；并首次将电子
21、等排概念与生物活性联系起来，,用其解释电子等排体生物活性的相似性。,表,2-2,基于外围电子数目的电子等排体,外围电子数目,4,5,6,7,8,N,+,P,+,S,+,As,+,Sb,+,P,As,Sb,S,Se,Te,PH,Cl,Br,I,SH,PH,2,ClH,BrH,IH,SH,2,PH,3,1951,年,Friedman,将“生物等排体”定义为：,符合最,广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物,。,1974,年,Hansch,提出了新的生物等排定义：,在同一标准,的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立,体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物,等排体。,CHO
22、HCH,2,NHMe,HO,CHOHCH,2,NHMe,CH,3,SO,2,NH,1,2,化合物,1,和,2,的结构,1979,年,Thornber,将“,生物电子等排,体,”,(,bioisostere),定义为：,具有相似理化性质且由其产,生广泛的相似生物活性的分子或基团。,2,.,生物电子等排体的分类,生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。,Grimm,的氢化物取代规律和,Erlenmeyer,所定义的电子,等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、,三价、四价和环内等价五大类（,表,2-3,）。,表,2-3,经典的电子等排体,类型,等排体,一价,二价,三价,四价,环内等价
23、物,-X,（,X,为卤素,），,-OH,，,-NH,2,，,-CH,3,，,-SH,，,-PH,2,-O-,，,-S-,，,-Se-,，,-CH,2,-,，,-NH-,，,-CO,2,R,，,-COSR,，,-CONHR,，,-COCH,2,R,-CH=,，,-N=,，,-P=,，,-As=,C,，,Si,，,N,+,，,P,+,-CH=CH-,，,-S-,，,-O-,，,-NH-,，,-CH-,，,-N=,非经典等排体主要为,Hansch,所定义的,等疏水性、,等电性或等立体性,并具有相似生物活性的生物等排体，,因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（,表,2-4,）。,表,2-4,非经
24、典的电子等排体,卤素,F Cl Br I CF,3,CN SCN N,（,CN,）,2,C,（,CN,）,3,羟基,OH NHCOR NHSO,2,R CH,2,OH NHCONH,2,NHCN CH,（,CN,）,2,醚,-O-,-S,（,O,）,n,-,=N-CN=N-COR=N,（,CN,）,2,硫脲,亚胺,-N=-C,（,CN,）,=,共轭,双键,-,（,CH=CH,）,n,-,羧酸,基团,CO,2,H SO,2,NHR SO,3,H PO,（,OH,）,OEt PO,（,OH,）,NH,2,CONHCN,NH,NH,S,NH,NH,CHNO,2,NH,NH,NCN,NH,NH,NNO
25、,2,NH,NH,CHCOCF,3,3,.,经典的生物电子等排体在农药设计中的应用,一价电子等排体,由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（,Cl F,）；杀虫杀螨,剂如由四螨嗪开发的,SZI121,（,Cl F,）；除草剂,2,，,4-,滴,（,Cl,）和,2,甲,4,氯（,CH,3,）等。,OH,Cl,Cl,N,N,氯苯嘧啶醇,OH,Cl,N,N,F,氟苯嘧啶醇,Cl,N,N,N,N,Cl,H,四螨嗪,Cl,N,N,N,N,F,F,SZI 121,Cl,Cl,O,CH,CH,3,C,O,OH,2,，,4,滴,Cl,O,CH,CH,3,C,O,OH,CH,3,2,甲,4,氯,二价电子等排体,以杀菌剂丁
26、苯吗啉开发的苯锈啶,（,-O-,-CH,2,-,）,以杀虫剂醚菊酯开发的烃菊酯,（,-O-,=CH,2,），,以除草剂苄嘧磺隆开发的环丙磺隆,（,AC322140,）,（,-,CH,2,-,-,NH,-,）,等,。,CH,3,H,3,C,H,3,C,CH,3,O,N,CH,3,CH,3,丁苯吗啉,CH,3,H,3,C,H,3,C,CH,3,N,苯锈啶,C,2,H,5,O,CH,3,CH,3,CH,2,O,CH,2,O,醚菊酯,C,2,H,5,O,CH,3,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,O,烃菊酯,CO,2,CH,3,CH,2,SO,2,NHCONH,N,N,OCH,3,OCH,3,苄
27、嘧磺隆,C,O,NHSO,2,NHCONH,N,N,OCH,3,OCH,3,环丙磺隆（,AC322140,）,三价电子等排体,N,Cl,CH,2,N,NH,CHNO,2,N,Cl,CH,2,N,NH,NNO,2,吡虫啉,R,SO,2,NH,C,O,NH,N,N,Z,R,1,R,2,R,SO,2,NH,C,N,N,Z,R,1,R,2,N,N,R,C,N,N,Z,R,1,R,2,N,N,NHSO,2,三唑并磺酰胺类除草剂,四价电子等排体,F,C,OH,CH,2,N,N,N,粉唑醇,F,CH,2,N,N,N,Si,CH,3,F,氟硅唑,CF,3,O,O,C,CH,3,C,O,O,C,4,H,9,N,CF,3,O,O,C,CH,3,C,O,O,C,4,H,9,吡氟禾草灵,环等价电子等排体,非经典的生物电子等排体的应用,O,O,O,Strobilurin,CN,O,N,N,O,O,O,O,嘧菌酯,作业：非经典电子等排体在新药设计中的其他应用。,
