核苷酸代谢生物化学与分子生物学课件.ppt

《核苷酸代谢生物化学与分子生物学课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《核苷酸代谢生物化学与分子生物学课件.ppt（152页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,五年制临床医学,Chapter 8,Jianjun Xie,MD&Ph.D,Department of Biochemistry and Molecular Biology,Medical College of Shantou University,Shantou,China,为什么要学习核苷酸代谢？,一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。,痛风,（代谢性关节炎）,一、疾病,患者在发病时会

2、毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。,自毁容貌症,严重联合免疫缺陷病,多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。,核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力。我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。珍奥核酸 2000年,核酸是营养必需品？一部曾经轰轰烈

3、烈的闹剧,二、生活,世界上曾有38位科学家因研究核酸而获得诺贝尔奖。1998年4月开始建厂，同时其产品被列入“98年国家级火炬计划”，“确定为全国基因工程重大成果转化项目”。在短短两年时间内，“珍奥”获得了“全国第十二届发明展览金奖”，中国保健科技协会“向消费者推荐产品”，卫生部“2000年中老年保健国际学术论坛暨中国保健品国际博览会唯一金奖”，辽宁省政府“医药行业科技进步一等奖。”2001年2月底，“卫生部中国保健科技学会”，召开了一个“听证会”，得出“核酸保健品有益于健康”的结论。珍奥核酸声称世界卫生组织呼吁：成年人每天要补充外源核酸1至5克。,难道珍奥核酸真的能够“包治百病，长生不老”?

4、,“核酸营养是个商业大骗局”。2001年1月，方舟子于新语丝,人体不需要补充外源核酸，直接服用核酸产品对改善健康并没有帮助。“所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别。中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明,2001年3月1日，英国自然杂志（国际上最权威的科学杂志之一）刊登了一篇题为中国的希望与炒作的社论，评论中国科技界的现状，其中提到了中国的“核酸营养”骗局。文章指出：“那些怀疑DNA是有益食品的批评则被忽视或掩盖。”,大连医科大学崔秀云教授：核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”。人包括老年人，孕妇，婴儿都不需要补充核酸或是核甘。首先，人体日常所需的营

5、养物质可分为，而且只分为八大类：蛋白质，糖类，脂类，无机元素，维生素，水，氧和纤维素。纤维素严格地说不是营养物质，因为人体不能消化和吸收纤维素。但是食物中缺少纤维素会导致某些疾病发病率的增高。有些物质是人体日常所需，但是不需要补充，如铜。如果明天有个珍奥铜公司卖给你铜锭当营养品，你吃不吃？如果没有任何外源核甘酸，人体可以自己合成。以嘌呤为例，嘌呤环上的四个氮五个碳是从四个氨基酸(人体从蛋白质中获得)和二氧化碳获得的。上海生物化学研究所研究员陆长德又退了一步说“核酸不是必需营养，并不一定要补充核酸。但吃核苷、核苷酸比从头合成容易利用，在一定范围内有益无害”。这位研究员连最基本的医学或生物常识都没

6、有。就算人体不能自己合成核甘，也不必额外补充外源核酸。每天每个人都要进食。我们的食品无非就是动物和植物。每个动植物细胞里都有DNA和RNA。粗略的估计，每天的食物(湿重)就可提供等重的人体细胞的“外源核甘酸”。人类，无论是谁，不管是穷人或是富人，不管是普通人或是孕妇，只要他(她)食人间烟火就已经有足够的“外源核酸”，再吃核苷、核苷酸只能会有害无益。,核苷酸是核酸的基本结构单位，人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，因此核苷酸不属于营养必需物质。核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收，但它们的绝大部分在肠粘膜细胞中又被进一步分解。分解产生的戊糖被吸收而参加体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶则主要被分解而排出体

7、外。因此，实际上由食物来源的嘌呤和嘧啶很少被机体利用。生物化学第8版191页（周爱儒主编）,机体可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人体不需要靠外界供给核酸。核酸不属于营养素之列。中等教育统一教材生物化学第99页（马如骏主编）,世界卫生组织在2000年底发布的建立世界范围的人类营养需求方案报告中，列出了人类所需的全部营养物质名称，包括蛋白质、脂肪和碳水化合物、维生素、微量元素等，其中并没有核酸一项。,We will describe,核苷酸有哪些重要生理功能？食物中核酸如何消化、吸收？体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？核苷酸代谢类似物有何临床作用？,核酸基本组

8、成单位：核苷酸（nucleotide)磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A）碱基 鸟嘌呤（guanine,G）嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C)胸腺嘧啶（thymine,T)尿嘧啶（uracil,U),知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识,核酸分为两大类:DNA和RNA,Adenine(A),Guanine(G),Base:Purine,Base:Pyrimidine,Cytosine(C),Uracil(U),Thymine(T),Bases/Nucleosides/Nucleotides,Base,Nucleoside,Nucleotide,Adenine

9、,Deoxyadenosine,Deoxyadenosine 5-triphosphate(dATP),apostrophe,第一节 核苷酸的生物学功能,Biological Functions of Nucleotides,核酸的消化与吸收,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA及DNA),核苷酸,胰核酸酶,碱基,戊糖,核苷酶,戊糖代谢,排出，很少被吸收,*Nucleotides:AMP,GMP,UMP,CMP,mmol dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,mol,*Nucleosides:Adenosine,Guanosine,Cytidine,UridineDeoxyadenosine,D

10、eoxyguanosine,Deoxycytidine,Thymidine,*Bases:Adenine,Guanine,Cytosine,Thymine,Uracil,Notes,核苷酸的生物学功用,作为核酸合成的原料 最主要功能体内能量的利用形式 ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成；UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成参与信号转导、代谢和生理调节 cAMP,cGMP：信号转导第二信使;ADP诱导血小板的聚集，导致血栓形成；腺苷调节冠状动脉血流量等。组成辅酶 NAD，FAD，CoA的组成成分活化中间代谢物 活化中间代谢物的载体：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的载体）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖

11、蛋白的原料）。参与酶活性的快速调节 变构抑制剂或者变构激活剂(谷氨酸脱氢酶：ADP/GDP;ATP/GDP)；在酶的磷酸化修饰中提供磷酸基。,NO与细胞信号转导,鸟苷酸环化酶,磷酸二酯酶,血管收缩,核苷酸代谢图解,核苷酸的合成代谢,从头合成途径(De novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。补救合成途径(Salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。,核苷酸的从头合成概况,5-磷酸核糖,PRPP,Asp,CO2+Gln,氨

12、基甲酰磷酸,乳清酸,UMP,dTMP,UTP,CTP,GTP,ATP,AMP,GMP,IMP,Gln,Gly,Gln,一碳单位,一碳单位,CO2,Asp,第一节 嘌呤核苷酸代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤的能力。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,合成部位,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,甘氨右中站谷氮坐两边左上天冬氨头顶二氧碳二八俩叶酸,(1)IMP（次黄嘌呤核苷酸，重要的中间产物）的合成,1.从头合成途

13、径,磷酸核糖焦磷酸,GPAT,PRPPK,磷酸戊糖途径,从头合成途径的特点参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。从IMP出发再合成AMP和GMP。,包括3个阶段 A:合成激活阶段(第1步反应)。B:合成咪唑环的阶段(2-6步反应)。C:合成IMP阶段(7-11步反应)。AMP和GMP的合成,(PRA),(2)AMP和GMP的生成,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,

14、ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。而不是分别合成，然后结合，这与嘧啶的合成过程不同。先合成 IMP，再转变成 AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。,嘌呤核苷酸从头合成特点,2.从头合成的调节,需要消耗大量的能量，在机体精确的调节之下进行。调节方式：反馈调节和交叉调节。正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节（+）；负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节（-）。正性调节两个关键酶的促进作用。PRPP合成酶和酰胺转移酶，底物ATP、5-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成；后端

15、正性调节由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。负性调节6个长反馈调节:由AMP，GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性；2个短反馈调节:由AMP反馈抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反馈抑制IMP脱氢酶的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡（交叉调节）。,调节的意义,（二）嘌呤核苷酸的补救合成,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl tra

16、nsferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。过程简单，消耗能量少。,补救合成过程,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍，就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。,Lesch-Nyha

17、n综合征,莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等，多于12岁之前死亡，很少活过20岁。莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢异常所致。,基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。神

18、经症状的机制未明确，但患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现尤其是自残行为有关。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。HPRT基因已经克隆，用特异性探针可检出HPRT的突变基因;用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子，用羊水细胞或胎盘绒毛检出患病的男性胎儿上述杂合子的检出和产前诊断，都已可能为本病的有效预防提供了可靠方法。确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原生成的。这种还原反应是由核糖核苷酸

19、还原酶催化，在二磷酸核苷（NDP）水平上进行的。,脱氧核糖核苷酸的生成过程,核糖核苷酸还原酶的调节：使得四种脱氧核苷酸控制在适当的比例,Review,核苷酸合成的途径：从头合成和补救合成途径 从头合成：在戊糖的基础上逐步合成嘌呤环，包括11步反应，先合成IMP；PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。PRPP为活化的戊糖供体。从头合成的调节：反馈调节和交叉调节。补救合成：利用现成嘌呤碱或者嘌呤核苷酸直接合成嘌呤核苷酸，多见于脑和骨髓。APRT和HGPRT参与补救合成途径，HGPRT缺陷会导致自毁容貌综合征。,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以

20、竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此这些抗代谢物可用于抗肿瘤。但是，这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速度较为旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，有较大的毒副作用。,次黄嘌呤(H),6-巯基嘌呤(6-MP),嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)等。,与次黄嘌呤结构相似，1）变为6-MP核苷酸，抑制IMP变为AMP和GMP;2）竞争抑制HGPRT，抑制补救合成途径；3）反馈抑制PRPP酰胺转移酶，使PRA生成减少。,6-MP,6-MP核苷酸,从头合成途径,补救合成途径,

21、HGPRT,PRPP酰胺转移酶,IMP,AMP 和 GMP,6-MP 核苷酸是 IMP的类似物,氨基酸类似物：,氮杂丝氨酸(AS)是 Gln的类似物.,叶酸类似物：C2及C8合成受抑制,氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX),MTX,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤：(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸 核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。(3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外

22、。,地点：肝、小肠和肾中进行。,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,H（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,有关尿酸,人体嘌呤分解代谢的终产物；为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体内过多时可形成尿路结石或痛风。正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%；男性平均为4.5mg%，女性为3.5mg%。除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。,痛 风,痛风病是机体嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性慢性关节疾病。是由于嘌呤代谢产物尿酸在血液和组织中积聚，特别是在关节及其周围的

23、肌肉、韧带。1/31/2病人有家族史，以中老年男性脑力劳动者多见。其临床表现，无症状期仅血尿酸升高;而急性关节炎期常于夜间发作，突感大脚趾、四肢关节、手指等处剧痛，关节有红、肿、热、痛炎性表现，持续数日可缓解或消退;慢性期表现发作频繁，持续时间长，受累关节增多，痛风结石侵蚀骨质可致骨骼畸形，病人还可伴慢性肾功能不全、冠心病及脑动脉硬化等症。,痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是201。脑力劳动者，体胖者发病率较高。痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿

24、酸增加，排出减少。常吃火锅者发病也多。火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上添油了。调查证明：涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌呤高10倍。饮酒容易引发痛风，因为酒精在肝组织代谢时，大量吹收水份，使血浓度加强，使到原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应（敏感）而造成炎症，古称“王者之疾”。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。高血压病人患痛风可能性会增加10倍。痛风与糖尿病一样是终生疾病。关键是自己控制饮食，多食含“嘌呤”低的碱性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、鱼等酸性食物，做到饮食清淡，低脂低糖，多饮水，以利体内尿酸排泄。,男性为什么易患痛风？,药物：减少尿酸

25、合成（别嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制肾小管对尿酸的再吸收）。尿酸高（痛风）饮食控制：,痛风的防治,限制高嘌呤食物，如肝脏、肾、胰、脑等动物脏器以及浓肉汤、鸡汤、肉浸膏、沙丁鱼、鱼子等。限制蛋白质，以植物蛋白为主，而牛奶、鸡蛋因无细胞核，嘌呤含量低，可随意选用。大量提供B族维生素及维生素C等，使组织中沉积的尿酸盐溶解。多吃一些碱性食品，如蔬菜、水果、矿泉水等，因为碱性环境中尿酸盐易溶解，在酸性条件下易结晶。尽量多饮水，每日摄入量可在3000毫升以上，以促进尿酸盐排出。严禁酗酒。,别嘌呤醇痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,别嘌呤醇,次黄

26、嘌呤,第二节嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,合成部位,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成UMP，再转变成dTMP和CTP。,特点,定义 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,用同位素标记实验证明CO2、谷氨酰胺和天冬氨酸是嘧啶碱基的元素来源,（1）尿嘧啶核苷酸的合成,1.从头合成途径,氨甲酰磷酸合成酶和 的区别,（N-乙酰谷氨酸）,嘧啶核苷酸

27、从头合成的特点合成所需要的酶系大多在胞液内。真核细胞中，嘧啶核苷酸合成的前三个酶（氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶）位于同一肽链上，是多酶复合体，有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。合成从CO2和谷氨酰胺开始，经6步反应先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。由UMP出发再合成其它的嘧啶核苷酸。UMP的从头合成分三个阶段：第一个阶段是氨基甲酰磷酸的合成。第二个阶段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。第三个阶段是嘧啶环的合成。,（2）CTP的合成,是在三磷酸水平上进行的。,ATP,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln,ATP,Glu,ADP+Pi,ATP

28、,ADP,CTP,CTP合成酶,（3）dTMP或TMP的生成,是在一磷酸水平上进行的。,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,2.从头合成的调节,1）正性调节:ATP-磷酸核糖焦磷酸合成酶 PRPP-乳清酸磷酸核糖转移酶 嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。,2）嘧啶核苷酸负性调节 合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4个关键酶的反馈抑制上 A:氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）由UMP反馈抑制。B:天冬氨酸转氨基甲酰酶 由U

29、MP和CTP反馈抑制。C:磷酸核糖焦磷酸合成酶 由ADP和GDP反馈抑制。D:CTP合成酶(CTPS)，由CTP反馈抑制。CTP对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节,CTP浓度升 高时，CTP与调节亚基结合使调节亚基和催化亚基变构，酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶+PRPP,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,尿嘧啶核苷+ATP,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,与恶性肿瘤,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶,5-氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶的类似物。,5-FU,5-FdUM

30、P,5-FUTP,dUMP,dTMP,合成RNA,破坏 RNA的结构,胸甘酸合酶,5-FUMP,氨基酸类似物（Gln）,如氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。,叶酸类似物（Folic acid）,核苷类似物,阿糖胞苷,胞嘧啶核苷,抑制CDP变为dCDP.,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,1-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,核苷磷酸化酶,尿素,TAC,乙酰辅酶A,琥珀酰辅酶A,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3.都有

31、2种合成途径(从头和补救途径),4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1.在5-P-R基础上合成嘌呤环,2.最先合成的核苷酸是 IMP,3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2.先合成UMP,3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCT

32、P,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dCMP,核苷酸代谢障碍引起的疾病 临床疾病 缺陷的酶 原 因 临床特点 遗传类型1嘌呤核苷酸代谢障碍 痛风 PRPP合成酶 调节失常 嘌呤产生和 x-染色体连 HGPRT酶 排泄过多 锁，隐性遗传 Lesch-Nyhan 综合征 HGPRT酶 遗传缺陷 嘌呤产生排泄 x-染色体连 多,脑性瘫痪,锁，隐性遗传 自毁容貌症 免疫缺陷症 腺苷脱氨酶 遗传缺陷 B细胞免疫缺陷,常染色体隐性遗传(ADA)缺乏 脱氧腺苷尿症 嘌呤核苷磷 酸化酶(PNP)肾结石 APRT酶 遗传缺陷 2，8-二羟基腺 常染色体隐性遗传 嘌呤肾结石 黄

33、嘌呤尿 黄嘌呤氧化酶 遗传缺陷 黄嘌呤肾结石，常染色体隐性遗传 低尿酸血症 2嘧啶核苷酸代谢障碍先天性乳清 乳清酸磷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄多 常染色体隐性遗传酸尿症 核糖转移酶 红细胞性贫血 乳清酸核苷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄较多 常染色体隐性遗传 脱羧酶,总结：物质代谢的联系与调节,物质代谢的相互联系,代谢调节,物质代谢的相互联系Metabolic Interrelationships,一、在能量代谢上的相互联系,三大营养素,共同中间产物,共同最终代谢通路,糖,脂肪,蛋白质,乙酰CoA,TAC,2H,氧化磷酸化,ATP,CO2,三大营养素可在体内氧化供能。,从能量供应的角度看，三大营养素可

34、以互相代替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,例如,饥饿时,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,1 2 天,3 4 周,（一）糖代谢与脂代谢的相互联系,1.摄入的糖量超过能量消耗时,二、糖、脂和蛋白质之间的相互联系,葡萄糖,乙酰CoA,合成脂肪（脂肪组织）,合成糖原储存（肝、肌肉）,2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,脂酸,乙酰CoA,葡萄糖,脂肪,甘油,甘油激酶,肝、肾、肠,磷酸-甘油,葡萄糖,3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,饥饿、糖供应不足或糖

35、代谢障碍时,（二）糖与氨基酸代谢的相互联系,例如,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,1.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖。,2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些 非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,1.蛋白质可以转变为脂肪,2.氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系,但不能说，脂类可转变为氨基酸。,3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸,（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系,1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料,2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索

36、酸,代 谢 调 节The Regulation of Metabolism,代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。,单细胞生物,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,一、细胞水平的代谢调节,细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。细胞内酶呈隔离分布。代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,（一）细胞内酶的隔离分布,代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域。,多酶体系在细胞内的分布,酶的隔离分布

37、的意义 避免了各种代谢途径互相干扰。,速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。,催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。,这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,关键酶催化的反应具有以下特点：,代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定。,例：糖代谢的关键酶,快速代谢,迟缓代谢,(二)代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的,内、外环境改变,激素作用机制,二、激素水平的代谢调节,激素分类,膜受体激素 胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，分为：,1.

38、膜受体激素的作用方式,激素作用方式,2.胞内受体激素的作用方式,（一）饥饿,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,1.短期饥饿（13天）,三、整体水平的代谢调节,（1）蛋白质代谢变化,分解加强，氨基酸异生成糖,（2）糖代谢变化,糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低,（3）脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增多,2.长期饥饿,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强脑组织利用酮体增加,（二）应 激,1.概念,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如

39、创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。,2.机体整体反应,交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少,3.代谢改变,（1）血糖升高,（2）脂肪动员增强,（3）蛋白质分解加强,Thank You,选择题练习核苷酸代谢,嘧啶核苷酸生物合成途径的反馈抑制是由于控制了下列哪种酶的活性?,A.二氢乳清酸酶B.乳清酸磷酸核糖转移酶C.二氢乳清酸脱氢酶D.天冬氨酸转氨甲酰酶E.胸苷酸合成酶,2.5-氟尿嘧啶的抗癌作用机理是,A.合成错误的DNAB.抑制尿嘧啶的合成C.抑制胞嘧啶的合成D.抑制胸苷酸的合成E.抑制二氢叶酸还原酶苷

40、,3.哺乳类动物体内直接催化尿酸生成的酶是,A.尿酸氧化酶B.黄嘌呤氧化酶C.腺苷脱氨酸D.鸟嘌呤脱氨酶E.核苷酸酶,4.最能直接联系核苷酸合成与糖代谢的物质是,A.葡萄糖B.6-磷酸葡萄糖C.1-磷酸葡萄糖D.1,6-二磷酸葡萄糖E.5-磷酸核糖,5.体內的脱氧核苷酸是由下列哪类物质直接还原而成的,A.核糖B.核糖核苷C.一磷酸核苷D.二磷酸核苷E.三磷酸核苷,6.氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成,因为它是下列哪 种化合物的类似物?,A.丝氨酸B.甘氨酸C.天冬氨酸D.谷氨酰胺E.天冬酰胺,7.能在体内分解产生-氨基异丁酸的核苷酸是,CMPAMPTMPUMPIMP,关于天冬氨酸氨基甲酰基转移酶的下列

41、说法,哪一种是错误的?,GTP是其反馈抑制剂是嘧啶核苷酸从头合成的调节酶是由多个亚基组成是变构酶服从米-曼氏方程,9.PRPP酰胺转移酶活性过高可以导致痛风症,此酶催化,A.从R-5-P生成PRPPB.从苷氨酸合成嘧啶环C.从PRPP生成磷酸核糖胺D.从IMP合成AMPE.从IMP生成GMP,10.嘧啶核苷酸从头合成的特点是,A.在5-磷酸核糖上合成碱基B.由FH4提供一碳单位C.先合成氨基甲酰磷酸D.甘氨酸完整地参入E.谷氨酸提供氮原子,11.The supreme tissue of de nove synthesis of purine nucleotide in vivo is,A.t

42、hymus glandB.villous coat of small intestineC.liverD.spleenE.marrow,12.The main end product of purine nucleotide katabolic metabolism in human body is,A.ureaB.creatineC.CreatinineD.uric acidE.-alanine,13.The methyl of thymine come from,N10-CHO FH4N5,N10=CH-FH4N5,N10-CH2-FH4N5-CH3FH4N5-CH=NHFH4,14.6-

43、mercapto-purine nucleotide doesnt suppress,A.IMPAMPB.IMPGMPC.PRPP amide transferaseD.Purine phosphoribosyltransferaseE.Pyrimidine phosphoribosyltransferase,15.嘌呤核苷酸从头合成的原料包括,A 磷酸核糖B CO2C 一碳单位D 谷氨酰胺E 天冬氨酸,16.PRPP参与的代谢途径有,A 嘌呤核苷酸的从头合成B 嘧啶核苷酸的从头合成C 嘌呤核苷酸的补救合成D NMPNDPNTP,17.嘧啶核苷酸合成反馈抑制的酶,A 氨基甲酰磷酸合成酶B 二氢乳清酸酶C 天冬氨酸氨基甲酰转移酶D 乳清酸核苷酸脱羧酶,18.叶酸类似物抑制的反应有,A 嘌呤核苷酸的从头合成B 嘌呤核苷酸的补救合成C 胸腺嘧啶核苷酸的生成,19.The compound which can produce feedback suppression of purine nucleotide synthesis is,A IMPB AMPC GMPD uric acid,20.Which compound produce uric acid as its decomposed metabolism end product?,A AMPB UMPC IMPD TMP,