抗高血压药物-课件.ppt

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1、抗高血压药物和利尿药,2023/3/21,2,【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90 mmHg。,第一节 抗高血压药物,2023/3/21,3,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过亿人，每年新增万人以上。现有脑卒中患者余万，每年新发病万人，死亡万人，其中的人有高血压病史。冠心病患者约有万，有高血压病史。,流行病学调查,2023/3/21,4,英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血

2、压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足。,2023/3/21,5,血容量增大和心输出量增大。动脉血管硬化，弹性降低。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压=输出量 x 总外周阻力,高血压形成与调节机制,2023/3/21,6,抗高血压药物按其作用机理分类,交感神经药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药,2023/3/21,7,2023/3/21,8,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。,2023/3/21,9,1.作

3、用于中枢神经系统的药物,（中枢镇静,心动过速，精神抑郁),2023/3/21,10,1.作用于中枢神经系统的药物,中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。,甲基多巴Methyldopa,2023/3/21,11,2.作用于神经末梢的药物,阻止囊泡再摄取,2023/3/21,12,2.作用于神经末梢的药物,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2

4、023/3/21,13,3.神经节阻断药,与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。,2023/3/21,14,二、血管扩张药物,直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。钾通道调节剂-苯并肽嗪类衍生物,肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,持久 缓慢 肾功不全,持久 心脏刺激性小,2023/3/21,15,米诺地尔,米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。,2023/3/21,16,吡那地尔,结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。

5、氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。,2023/3/21,17,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,2023/3/21,18,主要学习内容,一、ACE 抑制剂 卡托普利*二、Ang拮抗剂 氯沙坦,2023/3/21,19,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可

6、以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物合理药物设计的范例,2023/3/21,20,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,2023/3/21,21,血管紧张素,导致血压上升 强烈的收缩外周小 动脉的作用 促进醛固酮的合成 和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2023/3/21,22,血管紧张素,最强的升压活性物质。升压效力比NA强4050倍。0.1 ppm 仍有收缩血管作用。,2023/3/21,23,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、降低血压。ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。血液中内源性Ang

7、I和缓激肽均可被其转化。,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,2023/3/21,24,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2023/3/21,25,卡托普利(含巯基的ACE抑制剂),Captopril 开博通巯甲丙脯酸,2023/3/21,26,结构和命名,1-(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidi

8、ne-2-carboxylic acid(EP),甲巯丙脯酸,2023/3/21,27,结构特点,二肽两个手性碳(S，S),2023/3/21,28,发现,认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb 研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计,2023/3/21,29,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒。分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881）。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。可抑制ACE。替普罗肽口服无效。,2023/3/21,30,含硫基的ACE抑制剂 卡托普

9、利(Captopril),替普罗肽(Teprotide,SQ 20881,壬肽抗压素),2023/3/21,31,羧肽酶A与底物的键合模型,2023/3/21,32,羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。,假想模型的描述,2023/3/21,33,ACE与底物的键合模型,2023/3/21,34

10、,底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。,假想模型的描述,2023/3/21,35,2023/3/21,36,发现,临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的

11、疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大,2023/3/21,37,琥珀酰脯氨酸,启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,2023/3/21,38,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系。具有高抑制活性都是。模拟C末端的二肽结构。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。,2023/3/21,39,巯基的作用,推断。该酶有Zn2+。用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。巯基烷酰基脯氨酸。对ACE的抑制活性又增大1000倍。,2023/3/21,40,发现-Captopril,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Cap

12、topril）活性超过替普罗肽。,2023/3/21,41,Captopril 的结构剖析,2023/3/21,42,Captopril的合成,2023/3/21,43,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2023/3/21,44,药物作用,第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2023/3/21,45,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与

13、结构中的巯基有关,2023/3/21,46,Captopril的构效关系,2023/3/21,47,Captopril与ACE相互作用,2023/3/21,48,(二羧基的ACE抑制剂)苯丁酯脯氨酸(依那普利),苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收,2023/3/21,49,依那普利（二羧基的ACE抑制剂）,改善吸收，可进入中枢(减少极性)。前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。很强的ACE抑制剂。,马来酸伊那普利,依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的

14、前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低,性质,用途,2023/3/21,51,赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）,用赖氨酸取代L-丙氨酸。无须酯化羧基。活性很强。有很好的口服吸收性。服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。,2023/3/21,52,福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）,含磷酰结构。以磷酰基与ACE酶的Zn+结合。在体内可经肝或肾所

15、谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。无蓄积毒性。,2023/3/21,53,二.血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂,AT1受体拮抗剂-沙坦类药物AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)体内存在RAAS以外的非经典Ang合成途径(2)沙坦类药物阻断Ang对受体的效应全面。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。,2023/3/21,54,二、血管紧张素受体拮抗剂,直接作用于Ang,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2023/3/21,55,氯沙坦,洛沙坦 Losarta

16、n,2023/3/21,56,结构与化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,2023/3/21,57,发现-沙拉新,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。1970s初得到沙拉新（8肽）。对受体选择性差。有部分激动作用。,未能用于临床,2023/3/21,58,发现,2023/3/21,59,发现先导化合物,2023/3/21,60,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。在体外能拮抗血管紧张素的受体。作用很弱。有较好的选择性。,2023/3/21,61,发现-结构改造,找到可以口服，高活性的药物Losartan。,2023/3/2

17、1,62,新药设计,先导化合物的发现先导化合物的优化,2023/3/21,63,2023/3/21,64,依普沙坦的设计思路,2023/3/21,65,作用,第一个上市的Ang拮抗剂。疗效与常用的ACE抑制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。,2023/3/21,66,代谢,胃肠道吸收迅速，生物利用度为35。代谢物EXP3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的1014倍。前药，综合性心血管效应。,2023/3/21,67,作用特点,Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作

18、用。体内t1/25.7hr。代谢物也有活性。,2023/3/21,68,Losartan的构效关系,2023/3/21,69,酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。叔丁基模拟Ile，提供疏水性。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。,2023/3/21,70,评价,直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同。,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,2023/3/21,71,离子通道,跨膜的生物大分子.作用类似于活化酶.

19、具有离子泵的作用，产生和传导电信号.参与调节人体多种生理功能.,2023/3/21,72,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞.以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。出现异常。导致疾病尤其是心血管疾病产生。药物的靶标。尤其对心血管药物设计。,2023/3/21,73,离子通道示意图,2023/3/21,74,离子通道的分类,钠通道钾通道钙通道氯通道,钙拮抗剂,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。,钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。,2023

20、/3/21,76,钙通道阻滞剂,选择性地阻滞Ca+，经钙离子通道进入细胞内。减少细胞内Ca+浓度。曾被称为钙离子拮抗剂。（Calcium Antagonists）。,2023/3/21,77,钙通道阻滞剂,选择性非选择性 多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性。L-亚型钙通道。存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。是细胞兴奋时钙内流的主要途径。,2023/3/21,78,钙通道阻滞剂的分类,选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类 维拉帕米 二氢吡啶类 硝苯地平 苯并硫氮卓类 地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂 4类氟桂利嗪类 5类普尼拉明类等,2023/3/21,79,主要学习药物,硝苯地平维拉帕米,2023/

21、3/21,80,硝苯地平,Nifedipine,2023/3/21,81,结构与化学名,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester,2023/3/21,82,发现,1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物,2023/3/21,83,光照及氧化剂作用下降

22、解,2023/3/21,84,吸收和代谢,口服经胃肠道吸收完全。1-2hr内达到血药浓度最大峰值。有效作用时间持续12 hr。经肝脏代谢。,2023/3/21,85,代谢,2023/3/21,86,地平（-dipine）,硝苯地平(Nifedipine,1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,4,1985年)、非洛地平(Felodipine,5,1988年),二氢吡啶类钙拮抗剂,硝苯地平,尼群地平,二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠

23、脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。,2,3,4,二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。,2,6位取代基应为低级烷烃。,3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,5,6,7,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。,S构型体活性较强。,苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。,2023/3/21,90,Ni

24、fedipine的空间结构,X-射线晶体学研究结果,2023/3/21,91,手性,苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用。使具手性。,2023/3/21,92,激活开放钙通道的二氢吡啶类,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用。诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。,2023/3/21,93,激活开放钙通道的二氢吡啶类,促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化,2023/3/21,94,芳基胺类维拉帕米盐酸盐,Verapamilhydrochloride戊脉安异搏定,2023/3/21,95,结构特点,苯烷胺类

25、的结构,R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。,2023/3/21,96,吸收和代谢,口服吸收，经肝代谢生物利用度20%主要代谢产物 降Verapamil，只有原药20%的活性N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物 苯环上O-去甲基，无活性代谢物t1/2 4-8h,2023/3/21,97,作用特点,强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌 引起便秘,苯并硫氮卓类钙拮抗剂,地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。其中2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用2S,3S异构体,