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1、抗微生物药（1）,抗菌药物黄胺类喹诺酮类抗生素（半合成抗生素）其他抗菌药,抗病毒药物抗真菌药物,抗菌药物,抗菌活性，抑制作用与杀灭作用抗菌谱，广谱作用和窄谱作用抗菌机制耐药性及其发生机理,化学治疗与化学治疗药,化学治疗，简称化疗chemotherapy细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。化学治疗药，简称化疗药chemotherapeutic drugs抑制或杀灭体内病原生物（病毒、细菌、真菌、寄生虫）及癌细胞的药物。,耐药性,治疗与不良反应,药物、病原体与机体的相互关系,体内过程,抗菌活性antibacterial activity,抗菌药物抑制病原菌生长繁殖和机能活动（
2、抑制作用），或杀灭病原菌（杀灭作用）的能力。抑制作用与杀灭作用相对性药物浓度的高低机体的防御机能,最低抑菌浓度与最低杀菌浓度,最低抑菌浓度,MICMinimum inhibitory concentration能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度,MBCMinimum bactericidal concentration,能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,抗菌谱antibacterial spectrum,抗菌谱是指抗菌药物的抗菌范围，分为广谱作用和窄谱作用。广谱作用：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。窄谱作用：仅对单一菌种或单一菌属有抗
3、菌作用。,抗菌药物发明之前的黑暗时代,Yersinia pestis,Mycobacterium tuberculosis,抗菌药物发展简史,1929年，Alexander Fleming发现青霉素。1935年,Prontosil体内抗菌报道，黄胺药发现1940年，Florey and Chain分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。1950年,链、氯、多粘、金、土、红、卡那、利福霉素。1959年,半合成青霉素迅速发展。70年代:头孢类迅速发展。80年代:-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类崛起。90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。,抗菌机制,滥用抗生素与耐药性,耐药性指病原体或肿瘤细
4、胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。滥用抗生素指超时、超量和不对症使用抗生素。,耐药性的分类,天然耐药，又称固有耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。肠道阴性杆菌-青霉素 绿 脓 杆 菌-氨苄西林 链 球 菌-庆大霉素突变耐药，由 DNA自发突变导致,可回复。突变率极低（1次/105-109代）。获得性耐药，是药物诱导所致的耐药性。,耐药质粒Resistance plasmid,获得性耐药大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性。耐药质粒又称为R因子、R质粒、耐药因子等。1959年日本学者首次证实耐药质粒。鱼类病原菌中的耐药质粒最早报道于1971年。几乎所有的致病菌都具有耐药质
5、粒。,细菌耐药性产生机制,1、产生灭活酶 水解酶：如-内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物,细菌耐药性产生机制,2、改变靶位结构 改变靶蛋白结构 如RFP耐药菌：RNA多聚酶-亚基结构改变。增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药。生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生亲和力极低的PBP2,细菌耐药性产生机制,3.降低细胞膜通透性阻碍药物进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4.增加拮抗物的产量 如：耐磺胺药的细菌5.加速药物外排 细胞膜上的外排蛋白系统可将喹诺酮类、
6、大 环内酯类等泵出菌体外,多重耐药与耐药谱,多重耐药指某一菌株对多种药物的敏感性降低或消失。菌株耐药的范围称为耐药谱。耐药质粒通过转化、转导、结合和易位等方式在微生物之间转移等形成多重耐药。正常菌群中存在一个庞大的耐药基因库。或形成“超级恶菌”。,转化 Transformation,金葡菌,1,2,3,4,5,转导 Transduction,G-,1,2,3,4,广泛存在于动物肠道细菌，可传递给人,结合 Conjugation,易位 Translocation,转座 Transposition由转座子（可移动DNA或转位因子）介导的耐药基因的转移（从一个质粒到另一个质粒、从质粒到染色体或从染色体到噬菌体）。扩大耐药基因，导致多重耐药性或提高耐药水平。,
