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1、惰性淋巴瘤的化疗进展,恶性淋巴瘤的分类,淋巴瘤分类1893年Dreschfeld和Kundrat分类；1942年Gall和Mallory分类；1949年Jackson和Parker分类；1966年Rappaport分类；1974年Dorfman分类；1974年英国Bennet分类；19741992年Kiel分类；1975、1976年Lukes和Collins分类；1976年WHO分类；1978年英国淋巴瘤分类；1979年日本淋巴瘤分类；1982年工作方案（WF）；1994年修订的欧美分类（REAL）1998年、2001年WHO分类,我国的淋巴瘤分类：1977年郑州分类1979年洛阳分类1982
2、年上海分类1983年北京分类1985年成都分类1999年遵义分类,WHO 2001分类,2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。4、细胞起源:B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。6、发病机制和相关因素,NHL各型的细胞来源,骨髓,B细胞,T细胞,前B细胞,SLL,边缘区/套区,生发中心,淋巴结,MZL,MCL,FL,DLBCL,前T细胞,胸腺,结外
3、组织,外周T细胞淋巴瘤,淋巴结,ALCL,生发中心,SLL：小淋巴细胞淋巴瘤MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心）MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心）FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL：间变性大细胞淋巴瘤,2001年WHO淋巴瘤分类,B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、MALT型
4、节外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）13、伯基特淋巴瘤（BL）,T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T细胞淋
5、巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型,NHL的各亚型比例,弥漫大细胞型31%滤泡性淋巴瘤22%边缘带，结外（MALT）8%周围性T细胞型7%小细胞（B）型7%外套细胞型6%原发纵隔大细胞2%间变性大细胞淋巴瘤2%Burkitt-like B细胞2%边缘带Nodal2%T细胞淋巴母细胞型2%淋巴浆细胞型1%Buikitt型1%,
6、ILSG建议的临床分组,1、惰性淋巴瘤 B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）滤泡淋巴瘤（FL）（小细胞和混合性）边缘带白血病 毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（闷燃型）菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS),ILSG:国际淋巴瘤研究组,ILSG建议的临床分组,2、中度侵袭性淋巴瘤 B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）套细胞淋巴瘤（MCL）滤泡淋巴瘤（FL）（大细胞）慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T细胞淋巴
7、瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)3、侵袭性淋巴瘤 弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）周围T细胞淋巴瘤(PTL)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),ILSG建议的临床分组,4、高度侵袭性淋巴瘤 前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）伯基特淋巴瘤（BL）高度恶性B细胞淋巴瘤，伯基特样 前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（急性和淋巴瘤）,惰性淋巴瘤的发病情况,流行病学：FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70%，占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的发病率在欧
8、洲、亚洲及不发达国家要低一些FL主要影响到成人，平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的人罕见。台湾：FL占NHL的6-13%中国大陆：FL占NHL的5.5-11%,FL四种分型比较,惰性淋巴瘤的治疗,I-II期的治疗,占10-20%的病例17个临床试验（1066例）表明：放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。,Lars Brandt,et al:A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma.Acta Oncologica V.40 No
9、.2/3 pp.213-223,2001,III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60%是否能治愈有争论,IV期的治疗,根据：随机试验 24/3664前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6/1016文献综述6 共：60/5994,IV期的治疗,结论：1.多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。2.无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。3.无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。4.加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。5.烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药
10、物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6.单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。,超大剂量化疗,19个临床试验（1639例）结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。,惰性淋巴瘤化疗进展,嘌呤类药物氟达拉滨克拉曲滨(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine)喷司他丁(Pentostatin(2-deoxycoformycin)新的联
11、合化疗方案,M.D.Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顾,IFN:interferon;ATT:alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP;FND:fludarabine,mitoxantrone,and dexamethasone,2003 ASH,Abstract 1446,SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,S7204:CHOPS7426、S7713:CHOPS8809:ProMACE-MOPPS9501:FN(FludarabineNovantrone(Mitoxantrone),William S.Ve
12、lasquez,Danika Lew,et al.Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma:S9501.Journal of Clinical Oncology,V21:10:pp1996-2003,SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,CHOP(1974)150 111 73%,CHOP(1977)206 148 62%,FM(1995)78 19 88%,ProMACE-501 176 77%MOPP(1988),0,5,10,15,年,0%,2
13、0%,40%,60%,80%,100%,病例数 死亡 4年生存率,惰性NHL化疗方案比较,bcl2 易 位,原癌基因在肿瘤发生中发挥作用见于约85%的滤泡性淋巴瘤患者未见于正常B细胞基因敲除伴有疾病无进展生存延长PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一,各化疗方案的分子缓解率,Peter McLaughlin,Progress and promise in the treatment of indolent lymphomas.The oncologist 2002;7:217-225,分子缓解率对预后的影响,5年疾病无进展率:治疗3个月后获得分子生物学缓解者 78%治疗
14、3个月后未获分子生物学缓解者 35%,Ref.:Cabanillas F;VII Int.Conference on Malignant Lymphome;Lugano;1999,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL的随机对照研究,159病例入组 入组标准：CD20+滤泡型(I-II级)Ann Arbor II-IV期ECOG 0-2,随机分组,FM 28天重复，6疗程,CHOP 28天重复，6疗程,随机分组,观察,Rituximab375mg/m2/weekX4,CR/PR,稳定或进展,退出研究,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL：疗效,CHOPFMp值化疗后cCR
15、38%67%.0013mCR20%36%未报Rituximab后cCR70%88%未报mCR42%58%.049,cCR:临床完全缓解mCR:分子学完全缓解,氟达拉滨方案治疗难治复发的惰性淋巴瘤,FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究（上海）,19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组平均年龄45岁（16-59岁）ECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8Ann Arbor分期：均IV期13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润病理类型：SLL：6滤泡型：6皮肤T细胞淋巴瘤：3T细胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1弥漫大B细胞淋巴瘤：1,FMD方案,氟达拉滨25 mg/m/d i.v.d 1-3米妥
16、蒽醌10 mg/m i.v.d1地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5 每4周重复1次平均接受的化疗疗程：2.5个,结果,完全缓解：10例/19例（52%）部分缓解：5例（26%）总有效率：78%稳定和进展：4例,毒性,骨髓抑制：白细胞最低点：2.45x109/lIII-VI级粒细胞下降：4例（21%）III级贫血：1例III级发热：1例II级出血：2例其它毒性：恶心呕吐：II级 3例，I级 8例肝毒性：II级 1例，I级 2例心脏毒性：I级 1例,结论,FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。,含氟达拉滨方案的初步
17、结论,作为一线治疗可使约 60-80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续对经治患者的完全缓解率约为50-60%具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率有较高的分子缓解率治疗易于耐受,研究设计,题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临床研究 目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位生存期和中位疾病进展时间)和安全性对比,治疗方案,A组：氟达拉滨(FLU)25 mg/m2 i.v.on days 1-3,米托蒽醌(MTN):10 mg/m2 i.v.on day 1,每28天重复，共6个疗程B组：CTX：750mg/m2 iv
18、 day1;ADM：50mg/m2 iv day1;VCR：1.4mg/m2 iv day 1;Prednison：60mg/m2 po days1-5，每28天重复，共6个疗程,入选标准,符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。年龄1665岁。一般状况可，ECOG评分2分。病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级Ann Arbor分期II-IV期至少有一个可测量的病灶。GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。无中枢神经系统侵犯有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治疗和随访。,排除标准,肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、
19、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能级以上。距离较大的手术28天以内。女性患者处于妊娠及哺乳期。合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。合并严重感染或代谢性疾病。非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以上）。骨髓功能损伤(中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板50 x 109/l),骨髓受累除外。,剔除标准,入选时间可持续18个月直至达到所需病例数。患者应该坚持到试验结束，以下情况除外：病情进展不能接受的毒性反应患者选择退出伴发非肿瘤病症阻碍继续进行治疗研究者决定终止治疗两次给药间隔超过2周（不包括休息的1周）,配对标准,根据以下要素进行配对，分别进入A
20、组（FM组）或B组（CHOP组）年龄性别ECOG一般状况评分病理类型和分级临床分期结外病变（受累器官）巨大肿块B症状LDH、2-MG血色素和淋巴细胞计数各个参加单位完成配对,评估本研究为前瞻性多中心研究，对入选患者需进行长期随访。疗效评估分别在2个疗程后、6个疗程后、1年末进行。1年末初步统计前期的结果，包括各组的完全缓解率(CR)、治疗有效率(OR)、无事件生存率(DFS)、毒副反应发生率。若前期的结果有一定指导治疗的意义，则根据具体情况调整研究方案。,BCL2检测：根据参加单位实际情况决定。,疗效评估标准（NHL评价标准）,1、完全缓解（CR）：所有临床上，影像学上可发现的疾病及疗前与疾病
21、相关的症状、生化异常（如LDH）全部消失。所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常（疗前最大横径1.5cm者缩小至75%.疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。2、CRu包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较SPD缩小75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD缩小75%。不确定的骨髓侵犯。,3、部分缓解（PR）6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直
22、径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节SPD缩小50%。除脾、肝结节外，其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。无新病灶。4、稳定（SD）缩小未达PR但不是进展。5、进展（PD）任何疗前明确异常淋巴结在PR或无效时的SPD最小值基础上增加50%。治疗期间或治疗结束出现新病灶。,注意事项：氟达拉滨不良反应,造血系统骨髓抑制为主要的剂量限制性副反应（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）免疫系统感染消化系统胃肠道反应如厌食、腹泻等通常较轻，恶心呕吐症状也较轻，通常无需止吐药,输注血液制品使用福达华治疗只能输经过照射的血液肾功能减退肌酐清除率30-70ml/min：剂量减半肌酐清除率30ml/min：禁止使用自身免疫现象有AIHA史或Coombs阳性者易复发或加重AIHA，因谨慎衡量风险/收益应严密监测AIHA，溶血患者建议停药,
