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1、新型抗精神病药的受体药理学及疗效区别,c,多巴胺通路,下丘脑,中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状 认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16)(monograph),多巴胺神经元的解剖定位,定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅觉A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导A 10 室被盖区 伏隔核/抗精神病作用(或 Tsai 区)通过中脑肢体皮质/皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 D
2、A束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓,解释非典型抗精神病药物“非典型”的假说,5-HT2/D2 比率假说(Meltzer HY et al.1989)D4/D2比率假说(Seeman et al.,1994;Seeman et al.,1997)D2快速解离假说(Kapur and Seeman,2001),非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物(氯氮平 及其相关药物)氯氮平 奥氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物(由氟哌啶醇衍生而来)利培酮 寿廷多 齐哌西酮 From:Shen WW,Annales of Clinical Psychiatry
3、 1999;11:3:145-157,奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率,1009080706050403020100,0 10 20 30 40 50,EPS+催乳素增高,奥氮平剂量(mg/day),受体占有率(%),From:Kapur et al.,2001,D2 数据 5-HT2 数据,抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D4,0.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度,1000 100 10 1 0,From:Seeman P,Neurosycho
4、pharmacology:The Fourth Generation of Progress,1995,KatD2(orD4)nM,抗精神病药既往分类,经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists,多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics,多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎
5、硫平,D2 快速解离(一过性 D2 占有)假说,所有抗精神病药物(典型 或非典型)以相同的比率结合于 D2受体.它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础.(Kapur and Seeman,Am J Psychiatry,2001),抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平 奥氮平寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,1001010.1,K at D2(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K(1.5 nM),From:Seeman P and Tallerico T,Molecular P
6、sychiatry 1998;3:123-134,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散”较少引起D2 受体上调，对内源性AD更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman,Talerico:Mol Psych 1998 3(2)Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,精神
7、分裂症的谷氨酸假说,NMDA 受体功能减低，非NMDA 受体谷氨酸活性增高(Olney JW&Farber N,1995)。非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状(Olney JW&Farber N,1995)。慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性症状(Olney JW&Farber N,1995)。应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情恢复的快。(Wyatt RJ,1995).,其它受体药理学特点,OLZRISZIPQUETCLOZ HALA10 选择性1+(低EPS,TD)阻断 NMDA 2+/+e.g.,PC
8、P(精神症状,阴性症状,认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4+/(认知功能改善)阻断口运动障碍5+?+(TD改善)提高 前额叶C-fos 表达6-8+/?+(改善抑郁症状,认知功能),1.Skarsfeldt T.Eur J Pharmacol.1995;281(3):289-294.2.Corbett R,et al.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.Meltzer HY,OLaughlin IA.Presented at:SFN 29th Annual Meeting;Oct 23-28,1999;Miami Beach,Flori
9、da.4.Corbett R,et al.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.Rosengarten H,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.Robertson GS,Fibiger HC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.Sebens JB,et al.Eur J Pharmacol.1998;353(1):13-21.8.Robertson GS,et al.J Pharmac
10、ol Exp Ther.1994;271(2):1058-1066.,Maguire G.Journal of Clinical Psychiatry.2002.63(Suppl 4):56-62.,抗精神病药的新分类,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA起始大剂量再普乐可更快地控制精神病发作。治疗剂量可迅速调整到正常范围,1、每一个成功者都有一个开始。勇于开始，才能找到成功的路。23.3.2123.
11、3.21Tuesday,March 21,20232、成功源于不懈的努力，人生最大的敌人是自己怯懦。06:20:1006:20:1006:203/21/2023 6:20:10 AM3、每天只看目标，别老想障碍。23.3.2106:20:1006:20Mar-2321-Mar-234、宁愿辛苦一阵子，不要辛苦一辈子。06:20:1006:20:1006:20Tuesday,March 21,20235、积极向上的心态，是成功者的最基本要素。23.3.2123.3.2106:20:1006:20:10March 21,20236、生活总会给你另一个机会，这个机会叫明天。2023年3月21日星期二
12、上午6时20分10秒06:20:1023.3.217、人生就像骑单车，想保持平衡就得往前走。2023年3月上午6时20分23.3.2106:20March 21,20238、业余生活要有意义，不要越轨。2023年3月21日星期二6时20分10秒06:20:1021 March 20239、我们必须在失败中寻找胜利，在绝望中寻求希望。上午6时20分10秒上午6时20分06:20:1023.3.2110、一个人的梦想也许不值钱，但一个人的努力很值钱。3/21/2023 6:20:10 AM06:20:102023/3/2111、在真实的生命里，每桩伟业都由信心开始，并由信心跨出第一步。3/21/2023 6:20 AM3/21/2023 6:20 AM23.3.2123.3.21,谢谢大家,
