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1、抗菌药物,PK/PD,参数,与临床合理用药,内容提要,?,1,背景资料,?,2 pK/PD,的概念与基本参数,?,3,药物体内处置过程的复习,?,4 PK/PD,参数与临床疗效的,关系,?,5 PK/PD,对给药方案的意义,与不足,?,6,总结,1,、背景资料,?,WHO,资料,中国住院患者抗生素使,用率高达,80%,，其中广谱,和联合使用者占,58%,，远,高于,30%,的国际水平,1,、背景资料,?,63,届,FIP,大会,03.8.319.8Pharmacy,Information Section,资料,?,抗生素耐药和院内感染已成重大,隐患,?,超过,10%,医院承认发生过院内感,染,
2、?,一些发达国家中，超过,60%,院内,感染由抗生素耐药病原体引起,1,、背景资料,?,多药耐药在不断增加,?,志贺菌属：,1090%,对氨苄耐药,?,淋球菌：,595%,对青霉素耐药,?,肺炎球菌：,1270%,对青霉素耐药,?,结核杆菌：,240%,为,MDR,?,金葡菌：,584%,对院内感染产生,MDR,?,绿脓：,60%,对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达,90%,以上,1,、背景资料,?,导致滥用的因素,?,医生、患者、食品,?,全球每年生产的抗菌药,物约,1/3,未用于人类？,?,国内权威人士及问卷调,查显示，滥用抗生素的,主要是医生,89%,2,药物体内过程的复习,用药
3、剂量,体循环中药物浓度,吸收（,Ka,）,作用位点的药物浓度,药理效应,临床反应,性毒,疗效,转运常数,K,12,K,21,分布于组织,中的药物,消除,(Ke),代谢,排泄,Cl=Ke/C,药动学,PK,药效学,PD,口服给药的二室模型曲线图,血,浓,度,吸收,有效浓度,峰浓度（,Cmax,）,Ka,时间（,t,）,分布组（,）,消除,（,Ke,）,AUC,T,max,effect,conc,药物效应与浓度曲线图,concentrations,Cmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL,3 PK/PD,的概念与基本参数,?,（,1,）概念,?,PK,研究机体对药物的作用,ADME,?,P
4、K,（,Pharmacokinetics,）,?,PD,（,Pharmacodynamics,）药理,学两个组成部分,PD,研究药物对机体的作用，剂量,对药效的影响，药物对临床疾,病的效果,PK/PD,?,将剂量,时间,浓度,效应的,关系联系在一起研,究,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics,DoseConc.vs.time,PK/PD,DoseEffect.vs.time,Pharmacodynamics,Conc.Effect,PK/PD,的研究示意图,（,2,）基本参数,PK,参数,与吸收相关的,PK,参数,?,吸收半衰期（
5、,T,1/2,）,?,吸收速率常数（,Ka,）,?,生物利用度（,F,）,?,达峰时间（,T,max,）,?,血药峰浓度（,C,max,）,?,与分布有关的,PK,常数,?,表观分布容积（,V,d,）,药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易,保留于血浆，,Vd,相对较小，如磺胺类,，青霉素类，头孢菌素类,反之，,Vd,较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内,分布广泛,?,血浆蛋白结合量（,Dp,）,Dp/PT=D/KD+D,?,与代谢和排泄有关的,PK,参数,消除半衰期（,t,1/2,）,消除速率常数（,Ke,）,清除率,(Cl),生物利用度的概念,被试口服制剂,AUC,（,oral,）,静注给药,AUC(
6、in),F,（绝对）,=,=,F,（相对）,=,=,被试口服制剂,参比口服制剂,AUC(T),AUC(R),?,此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表,示速度，更未考虑药效的问题,MIC,PD,参数,抗生素药效学指标,体,外：,1.MIC/MBC,2.,杀菌曲线,3.,联合药敏试验,4.,抗生素后效应,体,内：,1.ED,50,（动物）,2.,人体有效（率）,体内外综合：血清杀菌滴度,PK/PD,综合参数,药代动力学与药效学关系图,?,AUC,024,/MIC(AUIC),?,C,max,/MIC,?,SBA,?,FBA,?,T,MIC,?,PAE,4 PK/PD,参数与临床疗效关系,（,
7、1,）,抗菌药物按杀菌活性分类,?,第一大类：时间依赖杀菌剂,?,持续后效应,-,无或轻、中度,?,-,内酰胺类,(,青霉素类、头孢菌素,、氨曲南、碳烯类,),，克林和大环,(,红,、克,),、四环、链、万古,?,在,MIC4-5,倍时杀菌率即处于饱和,?,杀菌范围主要依赖于接触时间,?,血药浓度超过,MIC,时间（,TMIC),是,与临床疗效相关的主要参数,（,1,）,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌药物,?,持续后效应,?,氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑,?,投药目标达到最大药物接触，药物,浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大,?,24,小时,AUC/MIC,、峰浓度,/MIC,是疗
8、,效相关的主要参数,?,第三大类：与时间有关,但,t,1/2,or PAE,长,?,头孢曲松,t,1/2,8h,，因此,在临床设计给药方案时,是非常重要的依据,（,1,）,抗菌药物按杀菌活性分类,（,2,）抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学,/,药效学参数与抗菌效力的关糸,参,数,药,物,高于,M,I,C,时,(,TM,I,C),青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林,24hr,AU,C/,M,I,C,氨基糖苷、氟喹酮、阿奇,峰值,/,M,I,C,四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮,药效学及药代动力学重要参数,时间依赖型的抗生素,?,TMIC,：血药浓度超过,MIC,的维持时间,?,TMIC%,
9、：血药浓度超过,MIC,的时间与给药,间隔时间的比值,TMIC%=,TMIC,给药间隔,TMIC,给药间隔,MIC,90,时间,浓度,（,2,）,抗菌药物合理应用的药效学考虑,?,-,内酰胺类,?,血药浓度高于,MIC,时间最主要参数,?,给药间期并不需要都超过,MIC,TMIC3040%,起效,TMIC 4050%,保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数,-,时间依赖型抗生素,（,2,）,抗菌药物合理应用的药效学考虑,100,80,60,40,20,0,0,20,40,60,80,100,Time above MIC(%),B,a,c,t,e,r,i,o,l,o,g,i,c,C,u,r
10、,e,(,%,),药效学及药代动力学重要参数,时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：,青霉素：,TMIC%40%,头孢菌素：,TMIC%50%,（,2,）抗菌药物合理应用的药效学考虑,100,80,60,40,20,0,0,20,40,60,80,100,Time,above MIC(%),药效学及药代动力学重要参数,时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：,青霉素：,TMIC%40%,头孢：,TMIC%50%,表：,Cefedinir 600mg Qd,及,300mg Bid,对,化脓性链球菌的根除率及治愈率的
11、比较,conc,0 2 4 6 8 10 12 14,Time,MIC,0.016g/ml,?,浓度依赖性药物,氨基糖苷,类、氟喹诺酮类,?,主要评价参数：,AUC,024,/MIC,(AUIC),、,C,max,/MIC,血,浓,度,时间（,t,）,MIC,Cmax,AUC,（,effect,）,AUC,024,理论上希望,Cmax,AUC,024,都,大于,MIC,最好，实际很难做,到，特别是吸收快,t,1/2,短,的药物，为了维持血药浓,度持续时间，减少给药次,数将其制成缓释片时，,C,max,?,某些药由普通片制成缓释片后为了使,C,max,尽快,达到最大，,AUC,保持最大，采用疗贯
12、治疗方法,较为理想,血,浓,度,A C D B,MIC,Cmax,Cmax,时间,(t),?,喹诺酮类为典型浓度依赖性,抗菌药，浓度越高,，病原,菌清除越快，细菌产生耐药,的可能性越小，最好的评估,参数为,AUIC,与,C,max,/MIC,，良,好的,AUIC,和较高的,C,max,/MIC,可以预测临床疗效,?,Forrest,研究发现，,64,例使用,喹诺酮类治疗的肺炎患者中,UC,024,/MIC,125,时，疗效和,细菌清除率为,42%,和,26%,，当,AUC,024,/MIC,125,时，两者分,别为,80,和,82%,，因此认为，,AUC,024,/MIC,为,125,时为抗肺
13、炎,链球菌的最低有效值,表,氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的,AUC/MIC,及,Cmax/MIC,比较表,?,AUC=,药时曲红下面积，,Cmax=,血浆药物浓度峰值，,MIC=,最小抑菌浓度,图,三种喹诺酮药物,AUIC,比较,192,64,47.5,200,150,100,50,0,莫西沙星,加替沙星,左氧,5.PK/PD,对给药方,案的指导意义,(1),氨基糖苷类日剂量单次给药,?,提高抗菌活性,?,氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其,C,max,/MIC,与临床疗效呈正相关,?,在日剂量不变情况下，单次给药可,获得比多次给药更高的,C,max,，使,C,max,/MIC,值增大，明显提高抗菌
14、活,性和临床疗效,?,但注意,C,max,不得超过最低毒性剂量,Moore RD.et al.J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,?,降低耐药性发生,体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触,后，在药物消除数小时再接触时出现适应性,耐药效应（,adaptive resistsnce,）是抗生,素后效应期（,PA,phase,）药物持续作用的,结果,日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度,避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应,最佳,日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接,触时间降低产生钝化酶的可能性,?,降低肾毒性,肾皮质对氨基糖苷的摄取具,有饱和性,血浓度高
15、与近曲小管,的吸收无线性关系，高血药浓度,也只能保持一定坪值因而相同日,剂量单次给药,C,max,相对较高，但,肾皮质对药物摄取并无明显增加,一日多次或持续静点时，尽管血,药峰浓度较低，但维持时间长，,因而有较高比例的药物被肾皮质,所摄取，造成蓄积中毒,降低耳毒性,?,本类药的耳毒性取决于药物在耳,蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由,于血药谷浓度较高而缓慢渗入内,耳淋巴液蓄积所致；其次是接触,时间长,?,短时较高血药浓度在耳外淋巴不,会产生药物蓄积,因此日剂量单,次给药可减少内耳的药物降低耳,毒性,?,1 Fishman D N,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am,2
16、00014(2):475,(2),氟喹诺酮类抗菌药,诺酮与氨基糖苷类同属浓度,依赖性抗菌药物，且有较长的后,效应,评价疗效的主要参数为,C,max,/MIC,、,AUC/MIC,研究表明左氧,氟沙星对革兰阴性菌的,24,小时,AUC/MIC,比值应在,100,以上，对肺,炎链球菌的,24,小时,AUC/MIC,比值应,达,2530,C,max,/MIC,达,8-10,较合适,.,给药间隔可参考,C,max,/MIC,AUC/MIC T,1/2,和,PAE,，,多为每日,1-2,次,(2),-,内酰胺类,?,-,内酰胺类包括青霉素、头,孢菌素、氨曲南等，为时间,依赖性抗菌药物,?,T,MIC,是
17、评定该类药物疗效的,重要参数,?,要达到最大抗菌作用，应使,T,MIC,为给药间隔,40%50%,以上,?,T,1/2,大于,2,的,-,内酰胺类,12g,，,T,MIC,达,12,小时如头孢替坦,头孢尼西到,24,小时如头,孢曲松,?,T,1/2,为,12,-,内酰胺类氨曲南,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟，每日,23,次可使大部,分给药间隔时间内药物浓度高于,MIC,?,T,1/2,为,3060min,头孢类和青霉素类需每日,多次给药,?,碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖,期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较,长,PAE,，因此可适当延长给药间隔时间，,采取每日,1-2,次方案,临床常见
18、头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,孢头噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1,克静脉注射,小时,T,?,Knothe et al.,1984,头孢曲松是半,衰期最长的头,孢菌素：,?,610,小时,?,平均,8,小时,头孢曲松,1.0,静脉单次给药,头孢曲松,B,头孢噻肟,B,MIC,90,TMIC,90,(h),MIC,90,TMIC,90,(h),致病菌,(mg/L),总,游离,(mg/L),总,游离,大肠杆菌,0.06,74.4,44.2,0.06,9.2,8.5,肺炎克雷白
19、氏菌,0.125,67.0,36.8,0.125,8.2,7.5,奇异变形杆菌,0.016,87.8,57.5,0.03,10.2,9.5,金黄色葡萄球菌,8,C,25.0,10,2,4.2,3.5,流感嗜血杆菌,0.1,69.3,39.0,0.1,8.5,7.8,肺炎链球菌,0.1,69.3,39.0,0.4,6.5,5.8,0,公斤成,7,人注射,1g,药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过,MIC,90,的时间,(TMIC,90,),与,MIC,90,A,A:MIC,90,的资料取自,Widderman,和,Atkinson,1991;,其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的,MIC,90,取自,
20、Neu,等，,1986,。,B,：药代动力学资料取自,Vozeh,等,1980,。,C,：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的,MIC,差别不会这么大。,Pfaller,等（,1993,）测得头孢曲松,对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的,MIC,是,4.0,主要抗菌药物的药效学参数,MIC,50-90,TMIC%,MIC,50-90,TMIC%,1,小时,青霉素,2Mu,q6H,0.5,1,66-55,2,4,50,41,1,2,小时,头孢噻肟,1.0,q8h,0.25,1,87-63,1,2,63,52,8,小时,头孢曲松,1.0,q24h,0.25,1,76-10
21、0,1,2,76,48,肺炎球菌（高耐）,方案,药物,半衰期,肺炎球菌（中介）,血清浓度与,MIC,的比值,Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,头孢地尼,MIC,80,0.2,?,g/mL,头孢克洛,MIC,80,2,?,g/mL,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（,h,）,0,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（,h),0,给药后时间,(,?,g/mL),血清浓度,血清浓度,/MIC,10,8,100mg,头孢地尼,250mg,头孢克洛,头孢地尼,头孢克洛,(
22、,金葡菌,MSSA),血,清,浓,度,血,清,浓,度,/,M,I,C,给药后时间,化脓链球菌,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,7.5h or over,头孢地尼,（,h,）,MIC,80,0.025,?,g/mL,4.5h,MIC,80,0.13,?,g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,（,h,）,0,(,?,g/mL),(,?,g/mL),1.11,100mg,头孢地尼,250mg,头孢克洛,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血,清,浓,度,血,清,浓,度,给,药,后,时,间,
23、Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,给药后时间,肺炎链球菌（,PSSP,）,MIC,80,0.39,?,g/mL,1.11,（,h,）,2.4h,MIC,80,1,?,g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,（,h,）,0,5.4h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,(,?,g/mL),(,?,
24、g/mL),100mg,头孢地尼,250mg,头孢克洛,全泽复,头孢克洛,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血,清,浓,度,血,清,浓,度,给药后时间,给药后时间,Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,8,金葡菌,（,MSSA,）,1.11,1,2,3,4,7.2h,5,6,7,头孢地尼,100mg,头孢地尼,MIC,80,0.2,?,
25、g/mL,（,h,）,1.7h,MIC,80,2,?,g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,250mg,头孢克洛,（,h,）,0,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,(,?,g/mL),(,?,g/mL),血,清,浓,度,血,清,浓,度,给药后时间,流感嗜血杆菌（,BLA-),MIC,80,0.25,?,g/mL,6.
26、6h,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢地尼,（,h,）,1.7h,MIC,80,2,?,g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,（,h,）,0,(,?,g/mL),(,?,g/mL),2,50mg,头孢克洛,100mg,头孢地尼,1.11,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血,清,浓,度,血,清,浓,度,给药后时,间,给药后时间,Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated
27、from data of Yamanashi Red Cross Hospital,卡他莫拉菌,5.4h,头孢地尼,（,h,）,MIC,80,0.39,?,g/mL,1.1h,MIC,80,4,?,g/mL,7.43,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢克洛,（,h,）,0,0,1.4,1.2,1.0,0.8,0.2,0.4,0.0,0.6,1,2,3,4,5,6,7,8,(,?,g/mL),(,?,g/mL),1.11,1,00mg,头孢地尼,250mg,头孢克洛,头孢地尼与头孢克洛药动学比较,血,清,浓,度,血,清,浓,度,给药后时间,给药后时间,Jap.J.An
28、tibiotics.1991;44(10):1168,Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital,?,不足,?,该方法所用到的,MIC,，,均为体外抑菌试验的,结果，与临床治疗时,病人的实际情况存在,较大的差距,?,由于细菌的耐药性,，在不同地区和时,间获得的参数，存,在差异，很难有相,同的结论,?,无论是,T,MIC,、,AUIC,，还是,C,max,/MIC,等参,数均基于,AUC,的基础,上，而,AUC,的测定需,连续多次采集血样，,临床实践中病人难以,接受,?,血浓
29、度的测定须特殊,设备，多数医院难以,推广，且时间上也很,难满足临床急性感染,性疾病治疗的需要,?,此外在上述研究中也未,考虑药物相互作用等因,素的影响，如,efdeinir,与镁、铝等合用时可使,C,max,和,AUC,降低,40%,，而,与丙磺舒合用时,AUC,可,增加,1,倍，此时,T,MIC,肯定增大,6,总结,?,PK-PD,结合模型提出多,年，对于血浓度与临床,疗效密切相关，且效应,改变能够客观测定的药,物较为适，,?,如心血管药物,茶碱等,?,在抗菌药物研究中，该理,论的应用时间不长，操作,中有许多尚待解决的问题,，应用范围也受到很多因,素限制，但对于某些需要,长时间治疗,?,的感染性疾病，如抗结核,药物的应用可能具实际意,义,
