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1、第三十一章作用于呼吸系统的药物支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统常见疾病，常伴有咳、痰、喘的症状。,药物治疗,对因治疗药物抗菌药、抗病毒药、抗真菌药等对症治疗药物平喘药（antiasthmatic drug）祛痰药（expectorants）镇咳药（antitussives）,第一节 平喘药（antiasthmatic drugs）,哮喘的病理变化:,嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性支气管炎症可逆性支气管狭窄气道高反应性支气管重构,抑制气道炎症及炎症介质是哮喘治疗的根本,是一类作用于哮喘发病的不同环节，以缓解、消除或预防喘息发作为目的的药物。,糖皮质激素肾上腺素受体激动药 茶碱类抗胆
2、碱药 肥大细胞膜稳定药 H1受体阻断药白三烯调节药,抗炎平喘药,支气管扩张药,抗过敏平喘,平喘药分为：,一、抗炎平喘药,治疗哮喘的第一线药物 强大的抗炎、抗过敏、免疫抑制作用 吸入性糖皮质激素优点：局部用药，减少全身不良反应,糖皮质激素,丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate，BDP）布地奈德（budesonide，BUD）氟尼缩松（flunisolide，FNS）丙酸氟替卡松（fluticasone propionate，FP）曲安奈德（triamcinolone acetonide，TAA）,1.抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞因子和粘附分子的生成 2.抑制细胞
3、因子和炎症介质的产生3.抑制气道高反应性 4.增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,【药理作用】,1、用于支气管扩张药不能有效控制的慢性哮喘病人。2、不能缓解急性症状。3、气雾吸入替代口服激素。4、对于哮喘持续状态不宜应用。急性哮喘发作：常与2受体激动药等其他支气管扩张药合用。（因糖皮质激素用药后需一定的潜伏期才能奏效，且无松弛支气管平滑肌作用）,【临床应用】,1、长期用药时，药物在咽部和呼吸道存留可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发口咽部念珠菌感染。每次用药后漱口，可减少咽喉部药物残留，可明显降低其发生率。2、布地奈德在肝内代谢灭活要比丙酸倍氯米松快，故前者全身不良反应少，对下丘脑-垂体
4、-肾上腺轴的抑制作用小。局部大剂量应用（例如丙酸倍氯米松一日总量超过2，000g时）可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，但远比口服制剂轻微。,【不良反应及注意事项】,倍氯米松（beclomethasone）BDP 为地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松强百倍。气雾吸入，直接作用于气道发生作用能取得满意疗效，且无全身不良反应。长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。本品起效较慢，故不能用于急性发作的抢救。长期吸人，可发生口腔霉菌感染，宜多漱口。,二、支气管扩张药,（一）肾上腺素受体激动药 沙丁胺醇 特布他林（二）茶碱类 氨茶碱（三）抗胆碱药 异丙托溴铵,分为非选择性受体激动药和选择性2受体激动药选
5、择性2受体激动药对2受体有强大的选择性兴奋作用，对1受体的亲和力低，常规剂量口服或吸入给药时不良反应较少。扩张支气管作用强大而迅速，为治疗急性哮喘的一线药物。常用选择性2受体激动药有沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）、克仑特罗（clenbuterol）、福莫特罗（formoterol）、班布特罗（bambuterol）、沙美特罗（salmeterol）等。,（一）肾上腺素受体激动药,肾上腺素（adrenaline）皮下注射用于哮喘急性发作麻黄碱(ephedrine)作用与肾上腺素相似，兴奋和受体，可口服。但缓慢、温和、持久。轻症哮喘和预防哮喘发作异丙肾上腺素(
6、isoprenaline)选择作用于受体，对1和2受体无选择性。平喘作用强大，可吸入给药。但心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。对有严重 缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡。控制哮喘急性症状,非选择性受体激动药特点是作用迅速、强大而短暂，不良反应多,主要作用:松弛支气管平滑肌。药物通过与支气管平滑肌细胞膜上的2受体结合，引起受体构型改变，激活兴奋性G蛋白（Gs），从而活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），再通过降低细胞内游离钙浓度，使肌球蛋白轻链激酶失活和开放钾通道等途径，引起平滑肌松弛。还
7、能抑制肥大细胞及中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增强气道纤毛运动、促进粘液分解、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等，这些效应均有利于缓解或消除喘息。,【药理作用与作用机制】,AC,PKA,G蛋白,2,Ca2+,支气管平滑肌松弛,腺苷酸环化酶,蛋白激酶A,药物,兴奋性G蛋白,环磷腺苷,激活,活化,【临床应用】主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。【不良反应及注意事项】1.心脏反应 对心脏的作用较轻，但在大剂量或注射给药时，仍可引起心脏反应，特别是原有心律失常的病人。甲亢慎用。2.肌肉震颤 因激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体，而引起肌肉震颤，易发于四肢与面颈部。气雾吸入发
8、生率为低。部分病人可随着用药时间延长，肌肉震颤逐渐减轻或消失。3.代谢紊乱 2受体激动药增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，并产生酮体。糖尿病人应用时应注意防止酮中毒或乳酸中毒的发生。由于2受体激动药兴奋骨骼肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内而引起血钾降低，过量应用时或与糖皮质激素合用时，可能引起低钾血症。,心脏反应,肌肉震颤,代谢紊乱,不 良 反 应,2受体激动剂,1.中效2受体激动剂（作用4-8h）沙丁胺醇salbutamol舒喘灵 克伦特罗clenbuterol 强效特布他林（terbutaline)2.长效2受体激动剂（作用8-12h）福莫特罗（formoterol
9、）沙美特罗（salmeterol）班布特罗：特布他林前体，可po,沙丁胺醇(又称舒喘灵)作用比异丙肾上腺素强，但对心脏1受体的作用仅为后者的1/10，对受体基本无作用。雾化吸入515min起效，作用持续36h。t1/2为3.8h。口服30min起效，作用持续46h，t1/2为2.75h。(对慢性顽固性哮喘病例，由于不能有效抑制炎症基本过程，因此仅能控制症状而不能根治，需要配合其他有效的抗炎治疗。)常见不良反应有恶心、头晕、肌肉震颤等，过量致心动过速，长期应用可形成耐受性。特布他林基本作用与沙丁胺醇相似，作用较沙丁胺醇弱。吸入5min内起效，持续46h；口服60120min起效，持续48h；静脉
10、滴注15min内起效，持续1.54h；皮下注射的生物利用度为95%，515min起效，可替代肾上腺素控制哮喘急性发作。班布特罗是特布他林的前体，口服后缓慢代谢成活性的特布他林，26h内达峰值，作用可持续24h。,克仑特罗支气管平滑肌松弛作用较沙丁胺醇强100倍，尚能增强纤毛运动及粘液溶解作用。口服易吸收，15min起效，作用维持68h。气雾吸入5min起效，可维持24h。栓剂直肠给药，维持作用可长达24h。不良反应较沙丁胺醇少。福莫特罗为长效选择性2受体激动药，具有较强松弛支气管平滑肌作用，亦有明显的抗炎作用。吸入后25min起效，作用维持12h左右，口服作用可持续20h，具有速效、长效的特点
11、。用于哮喘持续期、夜间发作性哮喘和运动诱发性哮喘及其他急性哮喘发作的治疗。,(二）茶碱类（295）,【药理作用与作用机制】,1.抑制磷酸二酯酶（PDE）茶碱为非选择性PDE抑制剂，包括抑制主要水解cAMP的PDE3、PDE4，使细胞内cAMP、cGMP水平升高；cAMP和cGMP分别通过激活蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶G（PKG），而舒张支气管平滑肌。2.增加内源性儿茶酚胺的释放 治疗浓度茶碱可使肾上腺髓质释放儿茶酚胺，间接导致呼吸道舒张作用。3.阻断腺苷受体 能抑制腺苷引起的呼吸道肥大细胞释放组胺和白三烯而引发的呼吸道收缩。4.干扰气道平滑肌的钙离子转运 茶碱可能通过受体操纵的钙通道，影响
12、细胞外Ca2+内流和细胞内质网贮存Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢，从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用。5.抗炎及免疫调节作用 应用小剂量茶碱类药物，可抑制肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞的功能，减少呼吸道T细胞，降低微血管通透性，抑制支气管炎症，降低气管反应性。6.增强膈肌收缩力 减轻呼吸道阻塞及呼吸负荷增加造成的呼吸肌疲劳，该作用有利于慢性阻塞性肺病的治疗。7.促进纤毛运动 能加速粘膜纤毛的清除速度，有助于哮喘急性发作时的治疗。,其松弛平滑肌的作用对处于痉挛状态的支气管更为突出。对急、慢性哮喘，不论口服、注射或直肠给药，均有疗效。对喘息型支气管炎，由于它能兴奋骨酪肌，可增强呼吸肌 收
13、缩力和减轻患者呼吸肌疲劳的感觉。近年研究证明茶碱抑制白介素-5(IL-5)介导的嗜酸性粒细胞 聚积，能降低抗原和丝裂原刺檄T细胞增殖，可减少炎症细 胞向支气管浸润，具有抗炎作用。茶碱难溶于水，为提高水活性，制成复盐为氨茶碱(aminophylline)等供临床应用。茶碱的安全范围较小，尤其是静脉注射太快易引起心律失 常、血压骤降、兴奋不安甚至惊厥。,【特点】,1.支气管哮喘 茶碱主要用于慢性哮喘的维持治疗，以防止急性发作。对于急性哮喘病例在吸入2受体激动药疗效不显著时，缓慢静脉注射茶碱以提高疗效。在哮喘持续状态，由于机体严重缺氧导致大量的肾上腺素释放，气道的受体对肾上腺素的敏感性降低，使肾上腺
14、素受体激动药的疗效下降，此时配伍茶碱类药物可提高疗效。2.慢性阻塞性肺疾病 长期应用可明显改善气促症状，并改善肺功能。3.中枢型睡眠呼吸暂停综合征 由于脑部疾病或原发性呼吸中枢病变导致通气不足，茶碱对此有较好疗效，使通气功能明显增强，改善症状。4.心源性哮喘 茶碱还可用于心源性哮喘的治疗。,【临床应用】,茶碱类安全范围较窄血药浓度超过治疗量（20mg/L）时，易发生。可见上腹部疼痛、恶心、呕吐、失眠、震颤、激动、胃食管反流、心动过速等症状。用量过大时出现严重的不良反应，如心律失常、低血压、低钾血症、低镁血症、血糖升高、代谢性酸中毒、惊厥、昏迷等，甚至呼吸、心跳停止致死。茶碱类的生物利用度和消除
15、速度个体差异较大，因此定期监测血药浓度，及时调整剂量是避免茶碱中毒的主要措施。,【不良反应及注意事项】,氨茶碱（aminophylline）为茶碱与二乙胺形成的复盐，含茶碱77%83%，水溶解度为茶碱的20倍。该药碱性较强，口服容易引起胃肠道刺激症状，口服疗效不及静脉给药。主要用于各种哮喘及急性心功能不全，与受体激动药合用可增强疗效。在急性重度哮喘或哮喘持续状态时可采用静脉注射或静脉滴注，以迅速缓解喘息与呼吸困难等症状。胆茶碱（cholinophylline）为茶碱与胆碱的复盐，含茶碱60%64%，水溶性更大。口服易吸收，维持时间较长，对胃肠道刺激性小，胃肠道反应较氨茶碱少，病人易耐受。对心脏
16、和中枢神经系统的作用不明显。茶碱的缓释或控释制剂具有下列特点：血药浓度稳定；作用持续时间长，对慢性反复发作性哮喘与夜间哮喘有较好的疗效；胃肠道刺激明显减少，病人易耐受。,（三）抗胆碱药（296）,呼吸道M胆碱受体有M1、M2、M3受体亚型。M1胆碱受体阻断药可抑制副交感神经节的神经传递，从而引起呼吸道松弛，但作用较弱；M2胆碱受体激动时，可抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱，哮喘症患者的M2胆碱受体功能失调，抑制性反馈调节作用明显减弱，胆碱能节后纤维末梢释放乙酰胆酰增加，从而促使气道收缩加剧；M3胆碱受体存在于呼吸道平滑肌、呼吸道粘膜下腺体和血管内皮细胞上，该受体激动时，可使呼吸道平滑肌收缩，
17、促进粘液分泌与血管扩张等。多年来，临床所用的抗胆碱平喘药均为阿托品的衍生物，虽然对呼吸道M受体有一定的选择性阻断作用，但对M受体各亚型无明显选择性。近来用于临床的选择性M3受体阻断药，平喘作用强，不良反应少。,异丙托溴铵（ipratropium bromide，异丙托品）是阿托品的异丙基衍生物，选择性阻断支气管平滑肌的M胆碱受体，但对受体无选择性。气雾吸入时，在局部发挥舒张平滑肌作用，不影响痰液分泌和痰液粘稠度。吸入后510min起效，作用维持46h。该药对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎患者有较好疗效，尤其适用于年龄较大、合并心血管疾病、对糖皮质激素疗效较差、不能耐受或禁用2受体激
18、动药的哮喘患者。对其他类型哮喘的疗效不如2受体激动药。无明显全身不良反应，大剂量应用可引起口干、干咳、喉部不适等症状。氧托溴铵（oxitropium）作用与异丙托溴铵相似。泰乌托品（tiotropium，噻托溴铵）为长效M1、M3胆碱受体阻断药，t1/2约5天，作用可维持24h。平喘作用较强，疗效较好，不良反应少。,三、抗过敏平喘药,抗过敏平喘药能抑制变态反应时炎症介质的释放，并抑制非特异性刺激引起的支气管痉挛，部分药物还能拮抗组胺受体，从而达到预防和治疗哮喘发作的目的。本类药物包括炎症细胞膜稳定剂色甘酸钠（sodium cromoglycate）奈多罗米钠（nedocromil sodium
19、）、H1受体阻断剂酮替酚（ketotifen，噻哌酮）,色甘酸钠,（一）肥大细胞膜稳定药,该药对支气管平滑肌无直接松弛作用，对炎性介质亦无拮抗作用，但可抑制特异性抗原以及非特异性刺激引起的支气管痉挛，在接触抗原前710d给药，可预防哮喘发作。作用主要有以下几方面：1.稳定肥大细胞膜 抑制抗原引起的肺肥大细胞释放炎症介质，可抑制抗原激发诱导的速发型和迟发型反应。其机制可能是与敏感的肥大细胞膜外侧的钙通道结合，加速钙通道关闭，阻止钙内流，从而稳定肥大细胞膜，阻止抗原诱导的脱颗粒。对已经释放的过敏介质无效。2.抑制非特异性支气管痉挛 抑制二氧化硫、缓激肽、冷空气、甲苯二异氰酸盐、运动等引起的支气管痉
20、挛；抑制感觉神经末梢释放神经多肽（P物质、神经激肽A、B等）诱导的支气管平滑肌痉挛和粘膜充血水肿。3.抑制气道高反应性 既阻断肥大细胞介导的反应，也抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应，具有一定的抗炎作用，长期应用可减轻呼吸道高反应性。4.抑制血小板活化因子、腺苷诱导的支气管痉挛。,【药理作用及作用机制】,【临床应用】主要用于哮喘的预防性治疗，尤适用于抗原明确的青少年患者。色甘酸钠还可减轻重症哮喘的糖皮质激素用量。亦用于过敏性鼻炎、季节性花粉症、过敏性湿疹、溃疡性结肠炎和其他胃肠道过敏性疾病。对正在发作的哮喘无效。【不良反应及注意事项】该药毒性较低，副作用少，少数患者吸入药物后有咽喉和气管刺激
21、症状，出现胸部紧迫感，甚至诱发哮喘。必要时可同时吸入2受体激动药（异丙肾上腺素）加以防治。,奈多罗米钠1、为色甘酸钠的衍生物，是目前抗炎作用最强的非甾体抗炎平喘药；2、作用与色甘酸钠相似，有肥大细胞膜稳定作用，作用强于色甘酸钠；3、可作为长期预防性平喘药，吸入给药，用于哮喘早期的维持治疗。4、不良反应轻微，少数患者有异常味觉，偶见恶心、呕吐、咽部刺激、咳嗽、头痛等。,（二）H1受体阻断药,酮替酚酮替酚为新型H1受体阻断药，有抑制过敏介质释放，拮抗5-HT和多种过敏物质引起的支气管痉挛等作用，疗效优于色甘酸钠，平喘作用时间长，中枢作用时间短。口服容易吸收，0.52h血药浓度达峰值，作用维持约13
22、h。该药可单独应用或与茶碱类、2受体激动药合用来防治轻、中度哮喘。对糖皮质激素依赖型哮喘患者，可减少糖皮质激素用量。不良反应有短暂的嗜睡、疲倦、头晕、口干等。,(三)白三烯调节药扎鲁司特,选择性CysLT1受体的拮抗剂抑制气管炎症及抗原诱导的迟发性支气管收缩反应减少哮喘病人糖皮质激素及2受体激动药的用量临床应用 轻至中度慢性哮喘的预防及治疗 严重哮喘病人的辅助治疗,第二节 镇 咳 药 镇咳药可作用于中枢，抑制延脑咳嗽中枢；也可作用于外周，抑制咳嗽反射中的感受器和传人神经纤维的末梢。可待因(codeine)与吗啡相似，为阿片生物碱之一。有镇咳、镇痛作用，对咳嗽中枢的作用为吗啡 的1/4，镇痛作用
23、为吗啡的1/71/10 镇咳剂量不抑制呼吸。临床主要用于剧烈的刺激性干咳。,右美沙芬(dextromethorphan)中枢 为中枢性镇咳药，强度与可待因相等 喷托维林(pentoxyverine，咳必清)中枢和外周 为人工合成的非成瘾性中枢性镇咳药。选择性抑制咳嗽中枢，强度为可待因的1/3，并有阿托品样作用和局部麻醉作用，能松弛支气管平滑肌和抑制呼吸道感受器。,大纲要求,1镇咳药的分类 中枢性镇咳药可待因镇咳适应证及禁忌证；右美沙芬镇咳作用特点。2祛痰药的分类 氯化铵、乙酰半胱氨酸、溴己新的祛痰作用。3平喘药的分类 肾上腺糖皮质激素吸入制剂倍氯米松、布地奈德的平喘特点；抗过敏药色甘酸钠的作用特点；选择性2受体激动剂沙丁胺醇的平喘作用特点，非选择性受体激动剂肾上腺素的抗喘机制及主要缺点；茶碱类的平喘的作用机制、适应证、主要不良反应和用药注意点，茶碱类的制剂特点；异丙托溴铵的平喘作用特点及疗效。,
