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1、尿毒症中分子毒素与血液灌流,2005年7月8日,卢方平,2,3,1998,2003,Worldwide Number of patients,4,全球透析人群的增长趋势,人口 透析人群 分布(100%分布)发达国家 20%90%其它 80%10%,5,我国肾脏替代治疗中存在的问题,长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）,6,我国透析病人存活率 与国际水平的比较,7,我国肾脏替代治疗中存在的问题,长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）,8,82例血透病人社会回归现状,8.54%,7.32%,35.37%,48.78%,9,内容,“中分子”假说的提出中分子物质的
2、分子量中分子物质的成分中分子物质的毒性作用血液灌流在尿毒症患者中的应用,10,尿毒症毒素标准：,1.the chemical identity of the compound and its quantity in biologic fluids should be known；2.its concentration in tissue or plasma from uremic subjects should exceed that present in nonuremic subjects；3.its concentration should correlate with specific
3、 uremic symptoms，and the symptoms should disappear when the concentration is reduced to normal；4.toxicity of the compound in tissue，cells，or a test system should be demonstrated at the concentration found in tissue or fluids from uremic patients.,11,Semin Dial.2002 Sep-Oct;15(5):311-4.The other side
4、 of the coin:impact of toxin generation and nutrition on the uremic syndrome.,1)not all nutritional and protein degradation products are toxic;2)toxins generated from increased protein intake are removed if protein intake is linked to dialysis dose;3)albumin acts as a buffer for toxicity-hypoalbumin
5、emia favors liberation of protein-bound toxins from their binding sites,enhancing their toxicity;4)solutes generated from tissue breakdown are more toxic than those generated by nutritional protein;5)both high and low concentrations of solutes have a negative impact;6)toxic compounds unrelated to pr
6、otein breakdown are specific causes of malnutrition and inflammation;7)and/or residual renal function plays a key role in the elimination of compounds discussed under possibility 6.,12,按尿毒症毒素的理化特性及血液净化方式对它们的清除能力，分为三类：小分子毒素中分子毒素大分子毒素,尿毒症毒素,13,“中分子”假说的提出,腹膜透析现象：CAPD患者的症状与氮质贮留程度的 不一致提示：较大分子量物质的贮留血液透析,1
7、4,MMs与食欲的关系将尿毒症患者首次透析的血浆超滤液腹腔注射于大鼠后，食欲明显下降腹腔注射生理盐水或正常成人的血浆超滤液于大鼠后，食欲无变化,中分子假说,15,中分子物质的分子量,一般认为中分子物质的分子量在5005000D之间Brenner编写的The Kidney（第六版）提到的中分子物质分子是为500D3000D郑法雷教授在肾衰谒（王海燕主编，上海科学技术出版社，2003年5月）提到的中分子毒素分子量为500D5000D肾脏病临床与进展（郑法雷、章友康、陈香美、谌贻璞主编，人民军医出版社，2005年1月）提到的中分子毒素分子量为500D10000D欧洲尿毒症毒素协作组提出 500D的分
8、子被归为中分子物质,16,中分子物质的成分,欧洲尿毒症毒素协作组提到的中分子物质有22种，均为多肽或细胞因子。这些物质为肾上腺髓质素、心钠素、2-微球蛋白、-内啡肽、缩胆囊素、细支气管细胞蛋白、补体因子D、Cystatin C、脱粒抑制蛋白I，睡眠诱导肽，内皮素，透明质酸，白介素-1，白介素-6，-轻链，-轻链、瘦素、蛋氨酸脑啡肽、神经肽Y、甲状旁腺激素、视黄醇结合蛋白、肿瘤坏死因子,17,中分子物质的毒性作用,促进尿毒症性心血管病变的发生发展抑制免疫营养不良其它,18,Traditional Risk Factors Risk Factors Altered by Uremia Uremia
9、-Related Risk Factors Hypertensiona Dyslipidemia Hemodynamic overloadHyperlipidemiaa High lipoprotein(a)a AnemiaaDiabetes mellitusa Prothrombotic factors Increased oxidant stressTobacco usea Hyperhomocysteinemia HypoalbuminemiaaPhysical inactivity Inadequate dialysis Divalent ion abnormalities Metab
10、olic acidosis Hypo/hyperkalemia,Cardiac risk factors in chronic uremia,19,Cardiomyopathy and ischemic heart disease in chronic uremia.,20,Impaired cellular host defense by high molecular weight uremic toxins,GIP I showing homology with light-chain proteins and inhibiting the uptake of deoxyglucose,c
11、hemotaxis,oxidative metabolism,and intracellular bacterial killing by PMNLs GIP II showing homology with beta2-microglobulin and inhibiting O2-production and glucose uptake by PMNLDIP I inhibiting PMNL degranulation,identical with angiogeninDIP II inhibiting PMNL degranulation,identified as compleme
12、nt factor D.and light chain protein monomers and dimers inhibiting in vitro glucose uptake and chemotaxis of PMNLCIP with homology to ubiquitin(a modified form of ubiquitin was isolated,responsible for its inhibitory effect)Complement factor D acts as an up-regulator of the alternative complement pa
13、thway.,21,Potential uremic toxins,22,Potential uremic toxins,23,血液灌流在尿毒症患者中的应用,1948年，Muirhead等用树脂人工肾来吸附尿素。1964年Yatzidis首先将活性炭HP用于治疗尿毒症，证明非包裹的活性炭较当时的血液透析更有效地清除肌酐、尿酸、胍类、吲哚、酚与有机酸。1966年Chang用白蛋白火棉胶包裹活性炭改善了其生物相容性。以后许多单位开展了活性炭HP治疗尿毒症的研究。活性炭HP的短期应用，可使患者的心包炎、胃肠道症状、嗜睡及心功能明显改善。长期应用可改善神经传导速率、肌电图、瘙痒、心包炎，并使治疗时间缩
14、短。可有效清除中分子物质，包括2-微球蛋白、VitB12等,24,血液灌流在尿毒症患者中的应用,树脂吸附剂具有多孔、高比表面积、吸附容量大、吸附速率快、机械强度高等特点。临床应用能显著清除尿毒症患者体内的中分子物质。患者的睡眠、食欲、高血压、皮肤瘙痒有不同程度的改善。我们应用树脂吸附柱治疗血液透析患者神经系统并发症有明显效果,25,Uremic toxins removed by sorbents,Adrenocorticotrophin-2 microglobulin25,(OH)cholecalciferolEpinephrineFibronectinGastrinGlucagonPTHV
15、itamin B12,26,Martin:单纯透析与HD-HP联合治疗心包炎的疗效,Clinical studies of sorbent hemoperfusion in uremia,27,Clinical studies of sorbent hemoperfusion in uremia,Stefoni:HD-HP联合治疗能否减少长期血液透析患者每周的透析时间 5例 尿量350ml/d，CCr 0-1.8ml/min 2次/周HD-HP代替3次/周HD，共5-8个月 结果BUN，Cr，UA无明显改变，患者一般情况良好。,28,HP、HDF治疗尿毒症性周围神经病,任万军、刘子栋报道：每周
16、2次HD+1次HD/HP每周1次HD+2次HDF观察1个月SCV：HP优于HDF（P0.05）,29,一次性中分子吸附柱治疗尿毒症的临床观察,30,临床一般资料维持性血液透析患者31例，男15例，女16例，平均年龄60.813.8（3279）岁。原发病有糖尿病肾病9例；慢性肾小球肾炎6例；高血压肾小球动脉硬化5例；慢性肾盂肾炎3例；药物性肾损害3例；成人多囊肾2例；类风湿性关节炎1例；原因不明2例。,31,病例选择标准,1.病情稳定，能进行常规血液透析的患者；2.维持透析3个月以上或中分子中毒症状明显的患者；3.无严重透析禁忌症；4.尿量800ml/d。,32,自身对照方法：试验组【血液灌流（
17、HP）血液透析（HD）】对照组【血液透析（HD）】,临床试验方法,33,观察指标,使用前，观察产品的包装及文字等内容，检查血嘴是否紧密及产品冲洗时有无微粒脱落。试验前后分别取血样，检测中分子物质（MMS）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、电解质、肝功能、血常规。治疗过程中观察生命体征的变化及不良反应情况,34,35,36,临床试验结果,37,38,本实验未发现HP/HD治疗后血细胞减少和血清蛋白降低现象。一次性使用中分子吸附柱治疗与血液透析治疗均能升高血细胞及血清蛋白，见表2，两者间无明显差异。其原因可能为经透析器脱水后血液浓缩所致。HP/HD治疗组与单纯HD
18、组对肝功（ALT）无明显影响，对电解质的影响见表2，两者间无明显差异,临床试验结果,39,表2.一次性中分子吸附柱治疗对血液透析患者血常规、血清蛋白、肝功及电解质的影响,40,临床试验结果,一次性使用中分子吸附柱治疗后10例患者睡眠改善12例患者食欲改善，其中1例明显改善2例患者皮肤瘙痒减轻。,41,临床试验中发生的不良事件和副作用及其处理情况,42,临床试验结论,作为MMS的清除治疗措施，一次性使用中分子吸附柱临床使用安全、疗效可靠，无毒副反应，适合临床推广使用,43,例1女性，72岁，因维持性血液透析2年，四肢颤抖50天于2002年1月24日而从外院转来我院。患者2年前因糖尿病肾病、尿毒症
19、开始维持血液透析治疗，每周3次，病情一直稳定。50天前无明显诱因出现四肢颤抖，呈跳动性震颤，活动时出现，睡眠时消失。此后症状逐渐加重，不能持物、站立、行走，严重影响患者的生活。同时伴有幻视与语言障碍。使用奋乃静、安坦等药物无效。神经科查体：双测肢体肌力级，肌张力不高，腱反射正常，病理征阴性，指鼻试验差，双手轮替差。实验室检查：血电解质正常，Ca 2.49 mmol/L，P 2.01 mmol/L，Mg 1.17 mmol/L，Glu 6.05 mmol/L，糖化血红蛋白6.4%，BUN 25.38 mmol/L，Cr946.6mol/L，血铝18g/L。头颅CT扫描未见异常。,病例报道,44,
20、例2女，66岁，因尿毒症维持性血液透析治疗1年，每周3次血液透析，2002年3月16日出现烦躁不安、言语不清，肌肉震颤4天，症状进行性加重，头颅CT检查未见异常，于2002年3月20日行血液透析加灌流治疗，此项治疗隔日一次，共进行了四次，患者病情有了明显的好转，神志清楚、语利。,病例报道,45,例3男，65岁，因尿毒症维持性血液透析治疗3年，每周3次血液透析，2003年3月中旬出现双手、双下肢对称性麻木，上肢不自主性抖动，清醒与睡眠时均出现，严重失眠，每天只能睡12小时。于2003年3月28日行血液透析加灌流治疗。共进行了五次治疗。,病例报道,46,小结,中分子物质的潴留与尿毒症患者的某些并发症有关清除中分子物质有利于改善尿毒症患者的某些并发症血液灌流是一种有效的清除尿毒症中分子物质的治疗措施可作为HD的辅助治疗措施缺乏EBM资料,47,谢谢！,
