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1、变更管理以及风险评估,2011.11.09,目,录,变更控制,.,?,为什么对变更要进行控制,？,?,法规要求,?,范围,?,变更控制流程和实例,风险评估,?,质量风险管,目前变更控制过程常见的问题：,1.,没有经过申请就进行变更。,2.,变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未进行。,3.,稳定性研究未进行,4.,变更不能按期关闭，产品不能放行。,5.,风险评估没有或不充分,为什么对变更进行控制,1.,产品使用于预定用途,2.,质量可靠并符合注册标准。,3.,产品或设施的生命周期内的所有变更均应能有效追溯。,4.,应满足所有的法规要求,供应商,工艺改进,设备改进,新设备,新产品引进,变,
2、更,检验方法,清洗程序,验证状态改变,质量标准,法规更新,变更范围控制,1.,新产品上市,新品种、新剂量的产品、新包装规格的产品上市。,2.,现有产品撤市,现有品种、现有剂量的产品、现有包装规格的产品退市,变更范围控制,3.,场地的变更,生产现场地点的变更；如包装场地的变更,。,4.,规模变更：包括批量的增加或减少,变更范围控制,5.,设施、设备的变更,HVAC,：改变送回风管的管路；风口的大小、位置；消毒,系统；改变气流组织；过滤器的更换，结构隔断,纯化水系统：制水设备；储水设备；管路和用水点；消毒,方式,生产设备：新增、报废、功能调整,变更范围控制,6.,检验方法和质量标准变更：,原辅料，
3、包装材料、中间体和成品,物料级别变更导致标准变更,提高标准,去除一项测试,标准,法定标准的改变,放宽标准,分析方法的改变,6.,生产工艺的变更：,变更内容举例,变更情况,工序变更,变更内容举例,85,物料品种,溶剂组份,制剂处方,6.,生产工艺的变更：,变更内容举例,变更情况,原料培养基,变更内容举例,85,操作条件,多项变更,变更的分类,主要变更：对注,册信息、验证状,态、质量以及,EHS,有影响的,次要变更：,对产品生产、检,验、分发等几乎,没有影响的,变更的类别的确定：,变更的类型由参与评估部门组成评估小组，对变更的,性质,、范围、对产品质量潜在影响的程度,进行评估后确定。,参与评估部门
4、的组成：包括,QA,、,QC,、研发、生产、工程和,物流部门的人员。,主要变更举例,1,工艺过程中关键工艺条件和参数、,处方、关键的设施设备和系统,2,所用原料或溶剂、关键操作程序等,的变更,3,成品质量标准,/,分析方法作重大的增,补、删除或修改,主要变更举例,4,关键物料供应商的变更,经营许可证的变更,5,包装材料及包装形式的变更,6,次要变更举例,1,非关键工艺条件和参数的变更,2,非关键的设施设备和系统、操作程,序的变更,3,加料顺序、批生产规模及仓储条件,，仪器校验程序的变化,次要变更举例,4,质量标准,/,分析方法作非重大的增补,、删除或修改,5,生产设备清洗后残留量测试程序和,标
5、准的变更,6,标签的变更,变更流程,提出申请,变更申请审核,系统回顾,实施变更,变更用于常规生产,申请部门,确保符合变更控制范围,目前状况,变更申请部门,目标状况,风险评估,评估,确定批准层次：主要、次要,评估小组：,技术质量部,变更前会议,（,QA,、,QC,、研发、,生产、工程和物流部,门的人员,）,确定行动方案：验证、稳试、比对等,变更后的评估,变更审批批准,变更,前,的评估,是否需要进行设备的,IQ/OQ/PQ,验,证,影,响,方,面,是否需要进行或影响清洁验证,是否影响产品的氮气、蒸汽等及其它们的质量,是否影响,HVAC,系统及其性能确认,是否需进行工艺验证、分析方法学验证,变更,前
6、,的评估,是否影响了过程参数,需采取什么措施,?,过,程,的,影,响,方,面,是否影响了反应条件？应采取什么措施,是否影响了中间体的储存周期,是否影响了产品的稳定性,变更,前,的评估,是否需要进行额外的测试,过,程,的,影,响,方,面,应采取什么措施来降低变更失败的风险,如果变更失败，对系统、过程有什么潜在的风险？,应采取什么措施恢复至变更前状态？,变更,前,的评估,是否影响设备的材质,设,备,的,影,响,方,面,是否影响设备操作规程,是否需要对归档图纸进行更新,是否需要修订或增加设备维护保养计划,变更,前,的评估,文,件,记,录,的,影,响,方,面,需要更新,/,修订预防维护,/,校验程序,
7、需要更新,/,修订生产批记录,需要更新,/,修订清洁记录,需要更新,/,修订相关,SOP,培训,需要制定验证总计划,变更后的评估,变更的评估取决于该变更对药品的特性、剂量、质量、纯,度和效力有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到,药品的安全性或有效性。,生产工艺的任何修改会带来造成对产品的物理性能或所出,现杂质的量或性质产生不良影响的某些风险,.,在靠近生产工,艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变,更大。,变更后的评估,生产工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物,料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同,或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑,
8、确认杂质、证明生物等效性和稳定性评估的有关测试。,变更后的评估,确定产品等同性,质量,纯度,杂质,物理,性能,杂质分析,-,1.,生产工艺变更后的可分离中间体在工艺后就必须评价杂,质概况。,2.,当评价中间体的杂质不可能时或是一致性不能在这些阶,段建立的时候，可以用产品做测试。,3.,在比较变更前后的批号的杂质水准时应采用同样的分析程,序。,杂质分析,-,4.,变更后的三个连续批号与变更前有代表性的三个或更多,的批号的历史数据作比较来评价杂质的水平。,杂质分析,-,在实施给定的变更后认为杂质相当的条件是：对变更后,连续三批产品作了评估，而且，每一批的测试数据表明：,1.,在中间体评估中没有发现
9、大于,0.1%,的新的杂质,.,2.,每一个存在的杂质均在规定限度内，若没有规定，则在历,史数据的统计上限以下,.,3.,总杂质在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的上下,统计限度以内,杂质分析,-,?,5.,每一个存在的残留溶剂均在规定限度内，若没有规定，,则在历史数据的统计上限以下,.,?,6.,产品中新的残留溶剂不高于,ICH,指南残留溶剂中所推荐的,水平,物理性能的等同性评估,-,?,1.,如果变更后的三个连续批号的产品与变更前有代表性的,三个以上的批号作了比较，而且每一批的数据表明：与规,定形态或颗粒度的接受标准相符合。如果还未确定接受标,准，则测试数据应在历史数据的范围内,实施,
10、实施,实施确定的方案,调整（有申请、批准）,失败,正式实施,确认所有行动完成（验证、文件、留样）,使用于常规生产,批准,涉及验证批次的放行,系统的回顾,年度评价,供应商变更（举例）,新供应商申请,资质审查、现场审计,车间小试（,1-3,批）,供应商变更（举例）,品名添加（,EAS,）,验证三批,稳定性留样研究,供应商变更（举例）,批准,更新批记录、供应商名单,年度回顾,生产工艺变更,（举例）,批准,更新批记录、供应商名单,年度回顾,风险管理,药品的风险,?,生物性,.,主要包含细菌、霉菌、寄生虫等,.,?,化学性,.,清洁剂、杀菌剂的残留，包,材成分的溶出，交叉污染，来源杂质,等,?,物理性能
11、。结晶晶型、性状,?,品质：在规格、装量、外观等方面因,药品风险,.,启动风险管理,风险识别,风险评估,风险分析,风险评价,风,险,管,理,工,具,风,险,沟,通,风险降低,风险控制,风险接受,结果,风险评审,风险的评估：,什么可能,出错,风险识别,可能的,结果,风险识别,风险的分析：利用各种分析工具对各风险进行分析,危害分析和关键控制点,分析工具,故障树分析,预先危害分析,危害的可存在分析,失效模式和影响分析,风险排序和过滤,危害分析和关键控制点（,HACCP,）,确定研究的对象,确定关键控制点并设置限度,记录,绘制流程图,监控关键点,列出所有潜在危害,进行危害分析,建立所要采取的措施,确定
12、工艺中每个步骤的,预防措施,建立证实,HACCP,有效实施的系统,风险评价,风险（,R,）,=,危害的严重程度（,S,）,*,危害发生的频,率（,F,）,级,别,严重程度,划分,5,初级：不影响产品质量和收,率,4,一般：不影响产品质量，对,产品收率存在影响,3,2,1,可能性,罕见：发生概率每,3,年不超,过,1,次,偶有：发生概率每年不超过,1,次,重大：可能影响产品的质量,较少：发生概率每半年不超,和收率,过,1,次,严重：影响产品的质量,经常：发生概率每季度不超,过,1,次,灾难：导致产品进行返工或,频繁：每周或每月都会发生,报废,风险评分矩阵表,严重性,可能性,1,2,3,4,5,1,2,3,1,2,3,2,4,6,3,6,7,4,7,8,5,8,9,4,5,4,5,7,8,8,9,9,10,10,10,其中：,7,10,表明风险等级低，不需要进一步强制行动,4,6,表明风险等级中等，需要但不用马上采用行,动,1,3,表明风险等级严重，需要马上采取行动以消,灭或降低风险；或改善可测度和相关系统,实例：某品种风险评估,风险控制,在风险分析的基础上，制定预防措施，以降低,风险至可接受范围。,
