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1、缺血性卒中/TIA二级预防策略 分层管理,首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京天坛医院脑血管病中心董可辉,China QUEST,Stroke.2010;41:967-974.,中国城市卒中二级预防现状,全国8大区，32城市，62家医院；N=6416/13038，缺血74.5（4783）,内容,卒中预防中的分层策略依据危险分层：卒中二级预防药物选择控制危险因素血压管理血糖管理血脂管理抗栓药物分层选择抗血小板药物分层选择房颤危险分层及治疗,卒中预防中的分层策略,CISS,卒中病因及发病机制,TIA后复发风险-基于病因,Lovett,JK(Oxfordshire)Neurology 2004;
2、62:569-74,TIA的尽早病因评估非常重要,无颅内外动脉粥样硬化病变,有颅内外动脉粥样硬化病变,24.3%,10.9%,705例中国急性缺血性卒中患者，其中345例超声显示大动脉损伤，随访卒中后1年内再发卒中的患者百分比,Ka Sing Wong,Huan Li.Stroke.2003;34:2361-2366,增加120%,卒中的再发风险显著增加-颅内外动脉粥样硬化病变,TIA风险评估-ABCD评分,ABCD评分系统是临床最常用的TIA危险分层工具，主要用于预测短期内卒中风险 若ABCD2评分3分，建议尽快收入院,Lancet Neurol.2010;9:1060-1069,卒中再发风
3、险评估,中危卒中风险4,高危卒中风险4,极高危,依据危险分层：卒中二级预防药物选择,缺血性卒中/TIA二级预防策略,危险因素控制,血压管理血脂管理血糖管理,血压管理,缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发和其他血管事件，推荐在发病24 h后进行降压治疗(,A)对于所有缺血性卒中或TIA患者都应适度降压，绝对目标值和降低程度不确定，血压平均降低大约10/5 mmHg可以获益，(a，B)降压药物和目标值的选择应当个体化。根据药物特性、作用机制、合并疾病（如颅外脑血管闭塞性疾病、肾功能损害、心脏病和糖尿病）所需要的某些特定药物进行选择(a,B)能获得推荐的血压下降水平的最佳药物尚不确定，因为药物间的
4、直接比较很有限。现有的数据提示利尿剂以及利尿剂与ACEI合用是有用的（，A）,缺血性卒中或TIA患者建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险(I,A)在参考年龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到140/90mmHg，理想应达到130/80mmHg(II,B)降压治疗预防卒中/TIA复发的益处主要来自于降压本身(I,A)某些药物可能存在降压以外的获益，进行抗高血压治疗应个体化(II,B),卒中急性期降压目标-与大脑自动调节功能高度相关,卒中急性期大脑自动调节机制 受损，脑血流量和脑灌注压呈 线性关系脑灌注压 平均动脉压颅内压 BP:220/120mg对
5、应的MAP是 150mmg，是大脑自动调节功 能的上限MAP 150mmHg时，脑灌注压150mmHg，脑血管收缩功能耗竭，发生脑水肿,Journal of Hospital Medicine,2007,2(4):261,脑血流量(CBF)脑灌注压(CPP)/脑血管阻力(CVR)脑灌注压(CPP)平均动脉压(MAP)颅内压(ICP),脑灌注压 平均动脉压,最大规模卒中急性期降压研究：SCAST,多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中临床试验 2,029例患者，85%CI，14%CH，其余TIA，平均年龄71岁症状发作30 h内收缩压 140 mm Hg，平均收缩压为171mmHg，平均舒张压为
6、90mmHg,0,-2,R,坎地沙坦4 mg 16 mg7d N=1,017,安慰剂7dN=1,012,N=2,092,天,随访6个月,3-7d,治疗组几乎立即使血压降低。治疗第2天，血压降低数值与安慰剂相比达到统计学意义，第4天开始，降压效应趋于缓和治疗结束时：治疗组血压降至平均147/82 mmHg，安慰剂组为152/84 mmHg,Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial(SCAST),The Lancet 2011;377(9767):741-750 Expert Rev.Neurother 2011;9(6):691-696,终点事件,P
7、ublished OnlineFebruary 11,2011DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3,Published Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3,结论：卒中后第1周内开始接受坎地沙坦或安慰剂治疗的患者，6个月后的心血管、临床和功能性预后几乎相同降压治疗可能增加2日内卒中进展的发生率,SCAST研究的局限性 包含多种卒中亚型：缺血和出血 降压治疗时间启动太早：平均18小时 研究基线血压仅171/90mmHg 入选患者平均年龄71岁，对降压更敏感 未评估血压变异性的影响,急性期降
8、压荟萃分析,Published Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3,对于缺血性卒中和TIA患者，如果伴有动脉粥样硬化的证据、LDL100mg/dl、并且无冠心病证据，推荐强化降脂效应的他汀治疗，以减少卒中和心血管事件的风险CHD(I,B)对于无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，LDL50或者LDL70mg/dl，以获得最大效果(IIa,B)对于胆固醇升高或伴有冠心病的缺血性卒中TIA患者，应该按照NCEP III的原则治疗，包括改变生活方式、饮食控制和药物治疗(I,A),胆固醇水平升高的缺血性卒中和TI
9、A患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标是使LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30%-40%(I,A)伴有多种危险因素（冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者）缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C80mg/dl，应将LDL-C降至80mg/dl 以下或使LDL-C下降幅度40%(I,A),血脂管理,积极降胆固醇预防卒中再发,SPARCL及其亚组分析,全球200多个中心6个月内发生过卒中/TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/d
10、l,阿托伐他汀80 mg/天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者（n=4732）,SPARCL研究,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中次要终点：卒中/TIA，主要冠脉事件,The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395,首次专门针对有卒中/TIA，但无冠心病人群评估他汀疗效,SPARCL研究,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,阿托伐他汀使卒中患者心脑
11、血管事件风险显著降低,SPARCL-LDL亚组-LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险,*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke,in press 2007,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl,Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,LDL-C降幅 50%未增加出血性卒中风险,*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比
12、变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke 2007;38:3198-3204,Goldstein et al.Neurology.2007;Dec12 epub,SPARCL卒中亚型分析,16,30,29,25,23,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.75(0.64,1.12),HR:0.77(0.61,1.24),各卒中亚型卒中再发风险一致性降低,SPARCL研究的意义,SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行卒中二级预防的里程碑研究
13、SPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的,动脉粥样硬化是系统性疾病，他汀在卒中二级预防中的使用，不仅仅在于预防卒中(各亚型组)，更是一种全身获益,他汀类药物的神经保护作用,Vaughan CJ,et al.Stroke 1999;30(9):1969-1973.,NO：一氧化氮；eNOS：内皮一氧化氮合酶；iNOS：可诱导型一氧化氮合酶；nNOS：神经元型一氧化氮合酶；O2-：超氧负离子；ONOO-：过氧亚硝酸盐,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合
14、理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐),Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke,continuation of statin therapy during the acute period is reasonable(Class IIa;Level of Evidence B).(New recommendation),Stroke.published online January 31,2013,他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥治疗，显著改善卒中患者神经功
15、能及预后,何为具有强化降脂作用的他汀,降幅40%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10-20mg,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80mg,降幅50%：阿托伐80mg,辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用,不同剂量他汀LDL-C降低幅度,血糖管理,卒中或TIA患者，如有糖尿病，推荐用现有的指南进行血糖控制和血压目标值设定(，B),糖尿病血糖控制的靶目标为HbA1C6.5%，但对于高危2型糖尿病患者血糖过低可能带来危害(I,A),抗栓治疗,对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝
16、剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险(I,A)阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg(一日两次)和氯吡格雷（75mg/d)都可以做为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化(I,A；I,B；IIa,B)氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择(,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR 目标值2.5;范围2.0 to 3.0),对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给
17、予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发（I,A)抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物,有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I,A)不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林（I,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR 目标值2.5;范围2.0 to 3.0),CHARISMA:确诊动脉疾病史患者、氯吡格雷合用ASA能显著降低主要终
18、点事件的发生,人群,RR(95%CL),P值,有确诊的AT疾病,（n=12 153),仅有危险因素,（n=3284),总人群*,(n=15 603),0.88（0.77，0.998）,1.20（0.91，1.59）,0.93（0.83，1.05),0.046,0.20,0.22,*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性（P=0.045),AT=动脉粥样硬化血栓形成,Adapted from Bhatt DL.Fox KA.Hacke W.et al.NEJM 2006-In press,0.4,0.6,0.8,1.2,1.4,1.6,氯吡格雷+ASA,安慰剂+ASA
19、,更优,更优,中危阿司匹林,只有危险因素的高危人群（一级预防）,脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药,脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药,缺血性卒中/TIA，伴有：动脉粥样硬化性动脉狭窄有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）,高危氯吡格雷,颅内外大动脉狭窄伴MES阳性,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75
20、-160mg治疗,给药方案,-早期联合治疗获益更显著,结合 CARESS&CLAIR 研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林,Lancet Neurol 2010;9:48997,脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药,脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件,极高危阿司匹林+氯吡格雷,房颤抗凝治疗危险分层及治疗方案-CHADS 2 计分(NVAF),11112,危险因素 记分,近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM脑卒中/TIA Stroke,CHADS2 1 华法令,CHADS 2 计分,年卒中率(%),Gage et al.JAMA,2001,285:28642870,精确抗栓-CHA2DS2VASc评分,Chest.2010 Feb;137(2):263-72 2010 ESC 房颤管理指南,房颤抗凝治疗时如何规避出血的风险 出血风险评分HAS-BLED,Chest.2010 Nov;138(5):1093-1002010 ESC 房颤管理指南,基于病因和发病机制的干预,缺血性卒中/TIA二级预防策略,THANK YOU!,
