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1、李小毛教授简历,教授，主任医师，博士，博士生导师中山大学附属第三医院妇产科主任全国医学继续教育委员会妇产科小组长卫生部临床路径技术审核专家委员会专家中华医学会围产医学学会常务委员广东省优生优育协会围产保健专业委员会主任委员广东省医学会围产医学学会名誉主任委员广东省健康教育协会妇幼保健专业委员会常务副主任委员广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员广东省医学会妇产科学会常务委员，妇科肿瘤学组委员广东省妇女保健学会常务理事广州市妇女儿童工作委员会委员，广州市危重症孕产妇救治专家中华围产医学杂志中国实用妇科与产科杂志中国妇产科临床杂志实用妇产科杂志现代妇
2、产科进展实用医学杂志广东医学编委,子宫内膜异位症术后辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用,中山大学附属第三医院妇科李小毛 教授E-mail:,子宫内膜异位症,定义：子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛和不育等经典定义：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症是雌激素依赖的非细菌性慢性炎性疾病,子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.,子宫内膜异位症的特点,年龄 多发于生育期女
3、性症状、体征及疾病严重性 不成比例侵润性强 形成广泛严重粘连病变与形态 广泛而多样主要问题 不孕、疼痛、容易复发激素依赖性 降低雌激素的药物治疗,子宫内膜异位症治疗目标,减缩及去除病灶减轻及控制疼痛治疗及促进生育预防及减少复发,郎景和.中华妇产科杂志.2006,41(10):649-651,子宫内膜异位症的治疗需考虑因素,病变范围,年龄,生育要求,患者意愿,症状严重性,既往治疗史,规范化 个体化,疼痛、不孕、包块分别对待,腹腔镜手术是最好的手术治疗抑制卵巢功能是最好的药物治疗妊娠是最好的期待疗法,子宫内膜异位症的治疗,子宫内膜异位症治疗,无盆腔结节或附件包块者，首选药物治疗合并盆腔结节或附件包
4、块者，首选手术治疗药物治疗无效、疼痛不能缓解或影像学病灶达到手术指征者，应采用手术治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组的临床指南,内异症手术治疗,术中尽量切除所有可见的内异症病灶完全切除内异症病灶尤其是深部浸润性内异症病灶（deep infiltrating endome-triosis,DIE）是保守手术的难点内异症的二次手术，手术难度和周围脏器损伤的可能性增加二次手术强调手术的彻底性与充分的术前准备，不追求腹腔镜手术率双侧输卵管结扎可切断经血逆流至腹腔的途径，从而减少复发复发的预防重在初始的治疗,子宫内膜异位症术后存在的问题,子宫内膜异位症具有
5、浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高1-2术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难清除3残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发3肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%3,1.Olive DV.NEJM 2008;359:1136-1142.2.唐国霞.医学临床研究 2009;26(4):617-619.3.余志惠等.中外医疗 2009;10:30-31.,术后药物治疗存在必要性2,抑制卵巢功能阻止内异症进展减少内异症病灶的活性减少粘连的形成,子宫内膜异位症药物治疗,腹膜型子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症深部浸润型子宫内膜异位症腺肌症
6、,需药物治疗的内异症类型,子宫内膜异位症药物治疗,药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在80%90%，但停药后复发率高可以作为术前、术后的辅助治疗药物治疗尚无标准化方案，需考虑患者的意愿以及经济能力 药物的选择要兼顾效果及副作用两方面,Human Reproduction Update,2009:441461,子宫内膜异位症药物治疗,前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异症患者。口服避孕药：通过阻断卵泡发育，减少雌激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期性或连续
7、性用药6个月，连续服药对缓解痛经更有效。,子宫内膜异位症药物治疗,醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA)：可引起内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状及肝功能异常等。用法：20mg30mg/d，分23次口服，连用6月米非司酮,子宫内膜异位症药物治疗,丹那唑：能抑制月经中期LH峰，从而抑制排卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增殖。副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情绪改变、声音变粗(难恢复)，还有体重增加、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。,子宫内膜异位症药物治疗,孕三烯酮：合成的
8、19-去甲睾酮衍生物三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，基本同达那唑，相对较轻。用法：口服每次2.5mg，2次/周，共6个月,子宫内膜异位症的药物治疗,促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)可逆性的药物去势下调垂体功能，造成药物暂时性去势及体内低雌激素状态根据不同制剂分为皮下注射和肌注,子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.,包括：GnRH激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)GnRH拮抗剂(GnRH-antagonist，GnRH-anta未上市)GnRH-
9、a是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细胞的凋亡。,促性腺激素释放激素类似物（GnRH-analogues）,ACOG Committee on Adolescent Health Care.Committee Opinion.Endometriosis in Adolescents.ACOG Committee Opinion No.310.Obstet Gynecol.2005;105:921-927.Meresman GF,Bilotas MA,Lombardi E,Tesone M,Sueldo C,Barana
10、o RI.Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis.Hum Reprod.2005;18:1767-1771.,关于子宫内膜异位症的治疗,腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法完全切除内异症病灶是保守手术的难点内异症的二次手术，难度和周围脏器损伤的可能性增加子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术
11、后复发率高术后用药足量足疗程可有效防止复发GnRH-a是兼顾效果及副作用两方面选择的药物,今日主题,术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？,诺雷得抑制雌激素的临床证据,在第一次注射植入剂21天后，诺雷得可以抑制血清雌二醇浓度，使其平均血清浓度在绝经期后的水平范围内,诺雷得说明书P019568,GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物,循证医学资料表明腹腔镜保守性手术后用药3个月的疗程不能降低疼痛复发率GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物，疗程为6个月,现代妇产科进展，2006年3月第15卷第3期 子宫内膜异位症临床热点问题与讨论,术后GnR
12、Ha治疗6个月得到ESHRE指南强烈推荐,Kennedy S,et al.Human Reproduction 2005;20(10):2698-2704.,Ia类级别的证据(基于系统性述评和荟萃分析结果)卵巢抑制6个月能有效缓解子宫内膜异位症相关的疼痛GnRHa与其他药物的不良反应发生率不同,Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究)与期待治疗或安慰剂相比，术后使用GnRHa 6个月能减少疾病相关疼痛并延缓1年和2年复发率,术后GnRHa 6个月的多中心开放研究(欧洲12个医学中心),Reichel RP,et al.Fertil Steril.1992;57:1197-1202.,
13、诺雷得治疗 6个月主观症状评分改善,术后GnRHa治疗6个月显著改善客观症状,31.5%的患者(n=36)可见病变完全消除,Reichel RP,et al.Fertil Steril.1992;57:1197-1202.,ADI=Additive Diameters of Implants 植入物直径评分,植入物直径评分,r-AFS评分,术后GnRHa治疗3个月未能显著改善疼痛,Loverro G et al,European Journal of Obstetrics 136:194-198.,疼痛症状无改善,术后6个月GnRHa治疗vs.期待治疗的研究,多中心、随机、开放、平行对照(意大
14、利19个中心),Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677,术后GnRHa 6个月治疗显著降低疼痛复发率,Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677.,术后GnRHa（3、4、6个月）vs.期待治疗回顾性研究(韩国),Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.,术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低,累计复发率,
15、Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.,GnRHa治疗6个月显著降低内异症复发率,Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.,累计复发率,术后GnRHa治疗6个月的累计复发率最低,与期待治疗相比，GnRHa 6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：5.4%2年累计复发率的绝对获益：17.1%3年累计复发率的绝对获益：32.6%与诺雷得3个月相比，GnRHa 6个月治疗后1年累计复发率的绝对获益：3.0%2年累计复发率的绝对获益：7.7%3年累计复发率的绝对获益：19.7%,Jee BC et al,Fertil
16、Steril 2008 in press.,术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内),艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.,术后GnRHa治疗6个月疗效最好,艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.,术后6个月GnRHa对照其他药物的研究(国内),熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.,术后GnRHa治疗6个月的疗效优于达那唑和孕三烯酮,熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.,23.4%,24.1%,42.2%,N=45,P0.01 诺雷得组 VS 其他三组,N=5
17、8,N=47,N=39,术后GnRHa治疗6个月组的安全性更好,熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.,术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？,与期待治疗相比，GnRHa 6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：32.6%与3个月相比，GnRHa 6个月治疗后13年累计复发率的绝对获益：19.7%与达那唑或孕三烯酮相比，GnRHa 6个月治疗后2-3症状与体征缓解率更高2-3复发率更低2-3妊娠率更高2-3安全性更好3,1.Jee BC et al,Fertil Steril 2008 in press.2.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):8
18、28-831.3.熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.4.Olive DV.NEJM 2008;359:1136-1142.,6个月,今日主题,术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？,药物治疗GnRH-a,腹腔镜手术前，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿体积、减轻周围炎症反应、减少出血、利于手术腹腔镜手术后，防止盆腔疼痛与病灶复发重度(-期)子宫内膜异位症的单独药物治疗用法：月经第1-5天第一次注射，每28天一针不能通过调节GnRH-a的用量来调节雌激素水平,GnRHa治疗内异症的不良反应,低雌激素综合征包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴
19、道干燥、性欲减退和行为改变等一般在GnRHa应用4-8周出现，4个月达高峰降低患者的生活质量骨质丢失长期应用GnRHa可影响骨代谢、骨吸收与形成指标、升高骨钙素、导致骨密度降低与骨微结构改变与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关应用6个月以上的GnRH-a，平均骨量丢失达4%6%,汪倩，许燕雪.国外医学妇产科分册 2001;28(2):74-77.,反向添加方案的理论依据(Add-back),“雌激素窗口剂量理论”不同组织对雌激素敏感性不同，将体内雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起更年期症状及骨质丢失范围(雌二醇水平在110-146pmol/L/30-40pg/m
20、l)，既不影响疗效又可减轻副作用，延长治疗时间。各组织生理过程对雌激素的反应因雌激素浓度而有所不同。治疗窗口(Therapeutic-window)血清雌激素水平为30-40pg/ml（内异症），20-30pg/ml（宫肌瘤）。,促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度,雌二醇治疗窗口,反加治疗治疗窗口,反加疗法,GnRHa,雌激素,异位症症状,绝经症状,反加疗法的原理,反向添加(add-back),在不破坏治疗效果的同时，减轻长疗程GnRH-a治疗的副作用。通过控制血清雌激素水平，来避免低雌激素所致的血管运动症状和骨量丢失。方案每日结合雌激素(CEE，倍美力)0.30.625mg+安
21、宫黄体酮(MPA)24mg每日1.25-2.5mg替勃龙(利维爱)注意事项应用GnRH-a 3个月以上,多主张应用Add-back根据症状严重程度可从用药第2个月开始治疗剂量应个体化,有条件应监测雌激素水平,GnRH-a联合反向添加的临床研究,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.许燕雪等.现代妇产科进展 2003;12(2):120-123.张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-91
22、4.,GnRH-a联合反向添加的多中心、随机对照研究美国,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.,GnRH-a反向添加治疗与GnRH-a单药疗效相当,三组总体盆腔症状及总体主观症状均改善,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.,P=0.011,week 12（B组 VS A组 or C组）P=0.003,week 16（C组 VS B组 or C组）,GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1
23、998;69(6):1056-1062.,GnRH-a反向添加治疗显著减少骨密度损失,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.,GnRH-a反向添加治疗显著减少不良反应发生率,Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.,GnRH-a 反向添加研究结论,GnRH-a联合HRT比GnRH-a单药没有减少疗效GnRH-a联合HRT比GnRH-a单药明显降低了骨密度损失、阴道干燥和潮红发生率使用6个月时，GnRH-a和HRT联合仍然有效并且耐受性良好,Moghissi KS
24、 et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.,GnRH-a联合反向添加治疗的多中心、随机双盲研究荷兰,治疗6个月,Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.,GnRH-a联合反加的疗效与单药相似,Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.,疗效的比较,GnRH-a联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率,Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-
25、539.,库珀曼指数:反映了患者主观不良反应评价,GnRH-a联合反加研究结论,GnRH-a联合反向添加治疗的疗效未减弱GnRH-a联合反向添加治疗有效维持了骨密度GnRH-a联合反向添加治疗的主观不良反应改善,Frank HR,et al.Fertility and Sterility 2000;74(3):534-539.,GnRH-a联合口服避孕药反向添加的临床观察,诺雷得3.6mg腹部皮下注射，28d6个月注射第4支时反加口服避孕药每日1次21d,停药后月经恢复后第5天继续下周期口服避孕药,张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-914.,GnRH-a联合口服
26、避孕药的临床观察结果,诺雷得联合口服避孕药治疗后总体盆腔症状显著改善总阳性体征显著改善总主观症状显著改善C组(6月时)，改善的效应最大,A vs.B/C/D/E，p0.01,张绍芬等,中国实用妇科与产科杂志 2006;22(12):912-914.,GnRH-a反向添加：一项来自中国的随机对照研究,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,VAS=疼痛症状视觉模拟评分；SF-36=简明健康量表,GnRH-a单药组和反加组均有效缓解疼痛症状,*vs.GnRHa p0.05;*vs.GnRHa p0.01;a 为月经复潮后两组中，治疗后 vs.治疗前 p0.01,龙琦琦等.
27、中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗后雌二醇水平比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗后FSH水平比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后及月经复潮后盆腔痛的比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后及月经复潮后痛经的比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后及月经复潮后性交痛的比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后及月经复潮后疼痛总分的比较,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010
28、;45(4):247-251.,治疗前后SF-36的比较,GnRH-a组 SF-36活力分值治疗后显著低于治疗前(P0.01),与治疗前比较 a p0.01;b p0.05,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后库珀曼指数的比较,GnRH-a组治疗后库珀曼总分高于治疗前(P0.05),与治疗前比较 a p0.01,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,两组主要绝经期症状发生率,GnRH-a组治疗后潮热症状发生率明显高于反向添加组(P0.05),*p0.01,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,治疗前后
29、骨密度的变化,GnRH-a组左髋部骨都是率明显高于反向添加组(P0.05),龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,GnRH-a反向添加中国随机对照研究结论,诺雷得联合地屈孕酮及戊酸雌二醇有效缓解内异症患者的疼痛症状可减轻GnRH-a引起的低的激素症状减少骨质丢失是一种有效、安全的治疗方法,龙琦琦等.中华妇产科杂志 2010;45(4):247-251.,如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？,GnRH-a联合add-back治疗,术后GnRHa联合反向添加治疗得到ESHRE指南推荐,Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究)联合雌孕激素反向添加治疗最多两年对缓解疼痛和保护骨密度而言是有效并且安全的,Kennedy S,et al.Human Reproduction 2005;20(10):2698-2704.,术后GnRHa联合反向添加治疗的适用对象,GnRHa疗程大于3-6个月者。病情反复，需要重复长期治疗者。伴有低骨量或骨质疏松症而必须应用GnRH-a治疗者，从一开始即应添加治疗。,总结,术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？6个月如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？联合雌孕激素反向添加,谢谢,
