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1、receptor and disease,受体与疾病,受体的研究简史可分四个阶段,1、19世纪末：受体概念 2、20世纪60年代：实体研究3、20世纪80年代：分子生物学技术进展推进受 体研究 基因克隆技术推出受体的一级结构 定点致突变技术研究受体的结构和功能,Goldstein 和 Brown 对 LDLR 与 FH关系的研 究揭开受体分子病理学的序幕 发现多种重要疾病，如心血管病、肿瘤、糖尿 病、免疫功能异常、神经精神疾病有受体的异常 4、近年来：受体三维结构阐明 揭示受体与配体相互作用机制 阐明受体的信号转导机制,第一节,受体的概念和一般特性,一、受体的概念：,是指在靶细胞中存在的能识
2、别、特异性结合配体（ligand)，并引起特定生物效应的蛋白质,二、受 体 的 分 类：,1.定 位：膜受体；胞质内受体；核内受体 2.配 体：激素受体；神经递质受体；细胞因子受体 3.功 能：死亡受体；运货受体,L,L,L,L,L,L,受体在细胞中的定位示意图,L,R,配体,受体,R,R,R,三、受体与配体结合的一般特性,1.可逆性,受体与配体的结合主要靠氢键、离子键及范德华力等非共价键，因此两者的结合具有可逆性,2.可饱和性（有限数量性）,不同受体在同一细胞或同一受体在不同细胞中的数量有很大差异，但单个靶细胞所含的特定受体数目是有限的，一般为 103105，因此当配体的浓度达到一定量时，就
3、能占据所有的受体，使配体浓度-结合曲线呈现饱和现象,3.高亲和力性,亲和力是受体与配体结合或难易程度的量度，以平衡解离常数（dissociation constant,Kd）表示；量纲为“mol/L”,即受体被结合一半所需配体的摩尔浓度，Kd值多为10-8 10-12,4.特异性（立体选择性）,受体是蛋白质，由它的一级结构所形成的三维结构，特别是受体结合部位的三维结构决定了它能有高度选择性地、高亲力地与一种或同一类在结构上与之互补的配体结合,第二节,受体的分类、结构与功能,一、膜受体（细胞表面受体）,数量最多，一般为跨膜的糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区三个功能域（domain）组成，绝大
4、多数具有跨膜信号转导作用,1.离子通道型受体（ionotropic receptor）,R,R,Na+,RA,Na+,A,A,RA,nAch,nAch,nAchR:Na+,K+,5-HTR:Na+,K+;GABAR:Cl-;GlyR:Cl-,membrance,2.G蛋白耦联型受体,G蛋白耦联受体是个数量庞大的超家族，识别和转导大量配体的信息，如：（1）多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子等（2）光感、气味和味觉的信号（3）肾上腺素能受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药 物、阿片制剂等多种药物,（G protein coupled receptor,GPCR）,在代谢和组织器官的功能调控，特别是
5、心血管和神经系统的功能调控中发挥重要作用，故称为代谢型受体,GPCR的结构与膜上信号转换过程,GDP,AC,NE,GTP,AdR,ATP,cAMP,G protein,membrance,活化：受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变 化，继而激活G亚基 G亚基与GDP解离而与GTP结合并被激活 GGTP与G分开并与受体脱离 活化的GGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋 白，实现膜上信号转换并导致一系列生 物学效应失活：G亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP GGDP与G 重新聚合为三聚体的非活化形式,Gilman 和 Rodbell 分离、纯化AC；克隆GPmRNA 199
6、4年获诺贝尔生理学和医学奖,3.具有胞内酶活性型受体,包括近20种不同的受体家族，其中有多种生长因子受体、胰岛素受体以及与其有同源性的原癌基因产物,（1）酪氨酸蛋白激酶型受体,(tyrosine protein kinase receptor,TyrPKR),在细胞的生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用,TyrPKR的结构与膜上信号转换过程,P,P,P,P,PLC,PI3K,GDP,GTP,ras,Grb2,Sos,EGF,membrance,活化：配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并有酪氨酸激酶的激活 酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的
7、构象，并为下游 的信号转导分子提供识别、停靠和结合的部位 信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递失活：被激活的受体可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。,（2）丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体,P,P,P,P,TGF,membrance,Ser/Thr PK,Smad,Smad,(serine/threonine protein kinase receptor,Ser/ThrPKR),（3）鸟苷酸环化酶型受体(guanylyl cyclase receptor,GCR),GC,GTP,cGMP,ion chann
8、els,PKG,PDE,ANP,membrance,4.与胞质内酶连接型受体,（1）细胞因子受体（2）淋巴细胞表面抗原受体,Jak,Jak,Jak,P,P,IFN,STAT,STAT,membrance,5.选择性摄取细胞外成分的受体,这类受体包括脂蛋白受体、转铁蛋白受体等，能特异性地识别和结合载体蛋白，并通过受体介导性的内吞过程(endocytosis)或内化过程(internalization)将与载体蛋白结合的细胞外成分摄入细胞内以进一步代谢,(cargo receptor 运货受体）,过程：膜受体与配体结合 在膜上横向移动、聚集，汇集 于质膜网格蛋白被覆的小凹 小凹处的被膜内陷、反折，
9、形 成被膜小囊，通过胞吞作用进 入细胞内 进入细胞的被膜小囊失去被膜 后称为内吞小体，酸性环境中 受体和配体解离 配体进入溶酶体被降解，受体 重新掺回细胞表面，再利用,内吞小体,被膜小囊,被膜小凹,LDLR,LDL,溶酶体,受体,配体,肝细胞,6.死 亡 受 体,死亡受体与被称为死亡因子的配体结合后，发生三聚化，续与多种接头蛋白相互作用，转换和传递信号,激活caspases家族蛋白酶(凋亡 酶),引发细胞凋亡通路 激活核转录因子B(NF-B),启动使细胞免于凋亡的通路,membrance,TRADD,FADD,DED,RIP,TRAF2,TNF,二、细胞内受体,（一）胞 质 内 受 体,R,H
10、SP,HSP,H,H,H,H,H,H,HRE,细胞膜,细胞质,细胞核,1.甾体激素受体,2.小分子气体受体,GTP,cGMP,PKG,CO,NO,sGC,sGC,可溶性鸟苷酸环化型受体（soluble guanylyl cyclase receptor,sGCR）,（二）核 内 受 体,R,R,HRE,R,R,基础转录因子,靶 基 因,T,T,mRNA,细胞膜,细胞核,共抑制因子,共刺激因子,非甾体激素受体,第三节,受体异常的原因和机制,一、受体基因表达异常导致受体数量改变二、受体基因突变导致受体结构异常三、自身免疫性受体功能异常四、受体相关因子或辅助因子缺陷,第四节,受 体 异 常 与 疾
11、病,一、遗 传 性 受 体 病,1.家族性高胆固醇血症（FH）2.家族性肾性尿崩症,家族性高胆固醇血症（FH）,数量减少：LDLR基因突变而不能编码正常的受体蛋白，致受体合成减少。最常见，占50以上 结构异常：编码LDLR配体结合区的碱基缺失或点突变，使LDLR不能与配体结合 功能异常：编码LDLR胞浆区的基因突变使LDLR与LDL结 合后不能聚集成蔟而内吞入细胞,FH是由于基因突变引起的LDLR缺陷症,家族性肾性尿崩症,基因突变引起：ADHR合成减少，使数量不足ADHR胞外环结构异常，致其与ADH 的亲和力降低,遗传性ADHR异常,二、自身免疫性受体病,体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病
12、1.重症肌无力 2.自身免疫性甲状腺病,重 症 肌 无 力,神经-肌肉间传递功能障碍的自身免疫病 抗n-AchR抗体导致：干扰Ach与受体结合 加速受体的破坏,自身免疫性甲状腺病,Graves病（弥漫性甲状腺肿）可产生TSHR刺激性抗体，其与TSHR结合，使腺垂体合成、释放TSH增加，作用于甲状腺而致：,甲状腺素分泌增加甲状腺功能亢进 甲状腺腺体生长甲状腺肿大,三、继发性受体异常,心力衰竭的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应减弱，即受体对儿茶酚胺刺激发生减敏反应，包括，1 受体数量减少，可降至50以下 2 受体对配体的敏感性降低 受体后信号转导异常，如Gi/Gs比例升高,许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜环境、以及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量和亲和力的继发性改变,四、G蛋白异常与疾病,1.霍乱 2.肢端肥大症和巨人症,霍乱毒素选择性破坏小肠上皮细胞膜Gs亚基GTP酶活性 GTP不能水解为GDP Gs不可逆激活 AC cAMP 小肠上皮细胞膜蛋白构型异常 大量Cl-、H2O持续转运入肠腔,编码Gs的基因点突变 Gs的GTP酶活性降低 GRH Gs AC cAMP GH骨骼生长过度 巨人症 肢端肥大症（儿童）（成人）,垂体腺瘤,下丘脑,腺垂体,五、酪氨酸蛋白激酶型受体异常与疾病 胰岛素抵抗性糖尿病（型糖尿病）,
