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1、抗肿瘤药物的不良反应及处理,几十年来，化学治疗作为恶性肿瘤的,主要治疗手段之一，一直备受人们的关注。,即使在如今的靶向治疗时代，化学治疗仍,然是具有重要地位。,由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，,故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。,因而常常出现药物的不良反应。,药物不良反应是指正常剂量的药物用于预,防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出现,的有害或与用药目的无关的反应。,该定义排除了有意的或意外的过量用药及,用药不当引起的反应。,化疗药物引起的不良反应有,500,多种，,包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、,口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重,组织坏死等。其严重度可从无临床表现的,轻
2、微型至危及生命的严重型。,化疗药物不良反应评价依据,1979,年“不良反应评价标准”发布以,来，其作为化疗药物不良反应评价标准在,中国的应用仍十分广泛。,通用毒性标准,1.0,版到,4.0,版。,通用不良事件术语标准（,，）的发,展过程：,1984,年，美国制定了最初的,v1.0,，共包,含,49,项不良反应条目，对治疗肿瘤时涉及,的,13,种器官共,18,种不良反应进行了评价，,但仅限于化疗药物所致的急性不良反应。,1988,年，与欧洲癌症研究与治疗组织、,美国食品药品管理局及其他众多小组成立,了修订委员会，对标准进行修订和更新，,制订了,v2.0,。,2003,年，美国对,v2.0,进行了
3、修订，发,布了,v3.0,，共包含,1059,项不良反应条目。,v3.0,增加了不良反应的简称，并对每一种不,良反应的严重度从,1,5,级进行了特定的临,床描述，新增了“死亡”这一级别。,2008,年,7,月,2009,年,5,月，美国国立卫,生研究院和美国生物医学信息学和信息技,术中心（,，）对,v3.0,进行了修订，发布,了,v4.0,。,v4.0,共包含,790,项不良反应条目。,2010,年,6,月，美国又发布了,v4.03,最新版本。,与,v3.0,相比较，,v4.0,无较大变动，仍,采用,5,级评分系统对不良反应的严重度进行,评价，并对每一种不良反应的严重度从,1,5,级进行了特定
4、的临床描述。,1,级不良反应是指较轻微的不良反应，,通常无症状，且不需要对机体进行干预治,疗，也不需要进行介入或药物治疗；,2,级不良反应是指中等程度的不良反应，,通常有临床症状，且需要在当地进行药物,或其他方面的干预治疗，这类反应可能影,响机体的功能，但是不损害日常生活与活,动；,3,级不良反应是指较为严重的不良反应，,可能造成不良后果，通常症状复杂，需要,进行外科手术或住院治疗等积极的干预治,疗；,4,级不良反应是指可能对生命构成潜在威,胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚,至导致器官损害或器官功能的丧失；,5,级不良反应是指死亡。,不良反应评价的必要性,由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐
5、,受剂量（药物与毒物）之间的差别很小,故,时常出现化疗的毒副反应，严重者会导致,患者死亡。因此完整的化疗疗效评价应包,括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即抗,癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有,同等的重要性,.,。,化疗不良反应及防治,化疗药物的毒付作用,?,化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃,的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和,肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。,?,有报告，因化疗副反应及并发症引起的死,亡率为,3%,10%,。化学治疗是个无形的,“手术刀”，使用时需要十分慎重。,种类,内容,治疗因素,抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式,）,用药方案（包括药物组成、用药顺序等）,患者因素,以
6、往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）,与,末次治疗的间隔时间,全身状况、年龄,是否合并其他疾病或重要器官功能障碍,注：全身用药的毒性高于局部给药,与不良反应发生有关的因素,分类方式,类别,内容,按时间,急性,用药后,1,2,周内的毒副作用,亚急性,用药后,2,周至,3,个月的毒副作用,慢性,超过,3,个月的毒副作用,按转归,可逆性,在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常,不可逆性,毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态,按后果,致死性,重要脏器功能进行性受损可能导致死亡,非致死性,停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应,按系统,血液毒性,白细胞或,/,和中性粒细胞减少、贫血、血
7、小板减少,消化道毒性,恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘,心脏毒性,心肌损害、心律失常、心功能异常,肺毒性,间质性肺炎、肺纤维化,肝、肾毒性,肝、肾功能不同程度损害,神经毒性,末梢和中枢神经毒性,粘膜损害,口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎,过敏症状,呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速,化疗不良反应的分类,1,、局部刺激性,主要表现为血管外渗漏和化学性静,脉炎。,根据静脉炎的临床表现可分为三类：,红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；,栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有,色素沉着；血流不畅伴疼痛；,坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至,深达肌层。,立即停
8、止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药,物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物,进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用,2%,利多卡因局封，,可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；,全身表现：型,型过敏反应，严重者会导致死亡。,处理原则：对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗,药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、,L,门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗,过敏预处理；,局部荨麻疹并非停药指征，但需要严
9、密观察或治疗好转,后继续用药；,如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用,H1-,受体拮,抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支,气管扩张药。,2,?,过,敏,反,应,及,处,理,原,则,3,、消化道反应,类别,内容,特点,急性呕吐,应用抗癌药物后,24,小时内,发生,多发生于用药后,12,小时,特别多见于初次化疗者,迟,发,性,呕,吐,应用抗癌药物后超过,24,小,时发生,有时可持续数日,预,期,性,呕,吐,应用抗癌药物之前发生,是一种条件反射,易感性由多种因素决定,3.1,恶心呕吐,急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传,统止吐药物：胃复安，或,53,受体拮抗剂与地塞米,松配合
10、，阿瑞匹坦。,迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生,后予以治疗；,预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑,或抗抑郁药。,化疗引起呕吐的处理原则,常用,53R,拮抗剂的特点,?,指南推荐：,?,充分评估患者发生的风险,?,联合地塞米松是防治的有效手段,?,53,，特别是第二代（如帕洛诺司琼、,止若）,53,是全程防治的主要有效药物,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,.,腹泻,每日超过,5,次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时治疗；
11、,腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解,质平衡，尤其要防止低钾的发生；,大便培养阳性者应予抗感染治疗,对于由,5,、,11,、导致的腹泻,可能会引起严重的并发症，应积极,治疗。,关键点：注意粒细胞的变化,化疗药物引起腹泻的治疗原则,化疗后口腔炎的发生率约为,40%,。早期表现,为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、,感染和出血（往往消化道也有溃疡），并且由,于疼痛而影响进食。多在化疗后,5-14,天出现，,持续,7-10,天可愈合。,.,口腔炎,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐,药物尤其是,53,受体拮抗剂。,多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；,进行适当的运
12、动，有助于胃肠道蠕动；,适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；,对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或,/,和合,并应用,53,受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓,泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。,.,便秘,中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染,的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰,氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。,中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因,.,治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感,染、升白细胞、对症支持,.,白细胞减少、缺乏症,.,骨髓抑制,血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子,和输注血小板,11,、具有升高血小板的作用，其中
13、的临床预防应,用，使化疗后血小板减少的程度降低和时间缩短。,血小板低于,40,60,109,并有可能继续下降时，,可考虑使用,11,或；低于,20,40,109,并有出血倾向,时除了,11,和还应输注血小板。,.,血小板减少,类型,发生时间,临床表现,急性毒性,（急性心肌,炎）,多在用药过程,中发生，持续,时间短,非特异性心电图变化：,T,波平,坦、,S-T,段降低、室性早搏和,室上性心律失常,亚急性毒性,给药后,4,周内,心包炎、心肌缺血和心功能障,碍，充血性心力衰竭,慢性毒性,多在常规剂量,治疗后,6,8,月,发生,心肌病：低血压、窦性心动过,速或过缓、心室肥大、心肌劳,损、室上性心律失常
14、，充血性,心力衰竭,.,心脏毒性,药物,推荐剂量,柔红霉素,500,600mg/m,2,阿霉素,450,550mg/m,2,，如与,VCR,、,BLM,、,CTX,联用或心脏、纵隔,同时或曾经放疗者应减至,300,450mg/m,2,表阿霉素,以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为,900mg/m,2,；如曾用过,阿霉素但低于,550mg/m,2,，则用量为阿霉素剩余量的,2,倍,阿克拉霉素,不宜超过,1100mg/m,2,；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总,量应在,600mg,以下,吡喃阿霉素,同表阿霉素,米托蒽醌,安全系数为表阿霉素的,2,倍,常用蒽环类药物的推荐累积量,病理改变,机制,代表药
15、物,肝细胞损伤坏,死,抗肿瘤药物或其代谢产,物对肝细胞的急性、直,接作用,L,ASP,、,MTX,、,肝纤维化,不明,MTX,（小剂量长期应用）,静脉闭塞,抗肿瘤药物引起肝静脉,内皮细胞损伤，导致非,血栓性静脉闭塞，进而,发生小叶中心出血，肝,细胞坏死,常规剂量：,CBP,、,DTIC,、,高剂量：,CTX,、,BCNU,、,CCNU,、,MMC,.,肝功能损伤,乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激活。,拉米夫定的使用。,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良,慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率,高的药物；,累积量不宜超过,300,；、不宜超过,12002,和,1100
16、2,；,、等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；,一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，,逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的,感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,、肺毒性,药物,毒性剂量范,围,毒性类型,DDP,50200,mg/,m,2,肾小管坏死,毒性与剂量有关，为剂量限制毒性,CBP,AUC9,肾小管坏死,发生率明显低与,DDP,，毒性与,AUC,有,关,BCNU,1200,mg/m,2,肾,小,管,萎,缩,，,肾,小,球坏死,剂量累积毒性,CTX,50mg/kg,出血性膀胱炎,大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止,膀胱炎,IFO,1.
17、2m,g/m,2,出血性膀胱炎,大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止,膀胱炎,MTX,HD-MTX-,CFR,肾,小,管,、,肾,小,球,坏,死,直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、,CF,解救,MMC,30,mg/m,2,溶血性尿毒症,剂量累积毒性,、肾脏毒性,类型,药物,发生率,表现,抗代谢,类,MTX,鞘内和大剂量应用时易发,生，约,60%,急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症,亚急性期：中枢神经和小脑损害症状,慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状,Ara-C,5-Fu,鞘内和大剂量应用时易发,生，可达,15%,37%,常规剂量应用时,脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构,音障碍、定
18、向力障碍等,急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等,长春碱,类,VCR,50%,末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的,向心性麻木感、便秘,/,腹痛、直立性低血压、,麻痹性肠梗阻等,铂类,L-OHP,DDP,85%,95%,50%,（大剂量应用时）,外周感觉神经病变：肢端感觉减退和,/,或感,觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；,30%,为听力障碍，外周感觉神经病变,紫杉类,PTX,70%,（用量,250,mg/m,2,）,以周围神经损害为主：肢端呈手套,-,袜子样麻木、,灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退,TXT,50%,（,100,mg/m,2,连用,5,周后）,、神经毒性,总结,1,、临床医生、护士对化疗药物的某些严重不,良反应应当熟知。不能只知道疗效，不知,道毒付反应。,2,、不良反应预防为主。,3,、对严重不良反应的处理应有处理预案。,谢谢,
