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1、慢性心衰CRT治疗的适应证及进展,广东省心血管病研究所广东省人民医院吴书林,主要内容,1.心衰概况和CRT治疗心衰机制2.循证医学与CRT治疗指南发展3.AHA、ESC、中国CRT适应征解读4.CRT治疗进一步的探讨,1.心衰概况和CRT治疗心衰机制,心力衰竭的定义,由于任何原因的初始心肌损伤（如MI、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等）引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和/或充盈功能低下 主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留,成人患病率:0.9%心衰总人数约 585万 男性 0.7%；女性 1.0%华北 1.4%；华南 0.5%城市 1.1%；农村 0.8%,中国的心衰流行病学,中华心
2、血管病杂志 2003 31（1)：3-6,心衰的发展阶段风险期,A期有很高的风险发展为心衰，但是没有器质性心脏病或有症状的心衰,例如：病人有高血压动脉硬化疾病糖尿病肥胖代谢综合征 或病人有使用心脏毒性药物心肌病家族史,治疗目标治疗高血压鼓励戒烟治疗脂肪代谢紊乱鼓励有规律的运动劝阻饮酒与服用违禁药品控制代谢综合征药物ACEI或ARB：用于适合的血管疾病或糖尿病患者,B期有器质性心脏病但还没有心衰的症状或征兆,例如：病人有陈旧性心梗左室重构（包括左室肥厚和低EF）无症状的瓣膜疾病,治疗目标采取A期所有的措施药物ACEI或ARB：用于适合的患者受体阻滞剂：用于适合的患者,器质性心脏病,发展为有症状的
3、HF,心衰的发展阶段心衰期,C期器质性心脏病之前或现在伴有心衰症状,例如：病人有已知的器质性心脏病 和气促、疲乏、活动耐量下降,D期需要特别干预的难治性心衰,例如：病人尽管已经给予了最大化的药物治疗静息时仍然有明显的症状（例如那些反复住院或除非有特别干预否则就不能安全出院的患者）,治疗目标A、B、C期适当的措施 决策关于：适当程度的照料选择终末期关怀照料/宁养特别措施心脏移植慢性心肌变力永久的机械辅助实验性手术或药物,难治性心衰,治疗目标采取A、B期所有措施饮食中限盐常规使用的药物利尿剂用于液体潴留ACEI受体阻滞剂特定患者的药物醛固酮受体阻滞剂ARBs洋地黄肼苯哒嗪/硝酸盐经挑选的患者的设备
4、治疗双心室起搏(CRT)ICD,1、基本药物：利尿剂、地高辛、ACEI、ARB、BB、醛固酮拮抗剂、其他2、心衰主要机制：RAAS 心肌重构 交感神经系统,心衰药物治疗已明确的问题,3、药物疗效差异 缓解症状利尿剂、地高辛 降低病死率、改善预后 ACEI、ARB、BB、醛固酮拮抗剂 4、药物应用顺序 利尿剂、ACEI/ARB、BB 地高辛、醛固酮拮抗剂5、病死率 1年病死率：级 10%级 50%,CHARM-Added:药物治疗后仍有很高的死亡率和住院率！,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,安慰剂,坎地沙坦,Number at risk坎地沙坦12761176106
5、3948457安慰剂127211361013906422,3.5,风险比值 0.85(95%CI 0.75-0.96),p=0.011校正风险比值 0.85,p=0.010,483(37.9%),538(42.3%),%,坎地沙坦降低15%的心血管死亡和/或CHF住院的风险,McMurray,J.J.V.et al.Lancet 2003,362:767-71,心脏失同步的机制,房室失同步,室间失同步,室内失同步,心脏不同步:左、右心房不同步 房室不同步 左右心室间不同步 左心室内不同步,心室再同步治疗（CRTCardiac Resynchronization Therapy）,CRT就是针对
6、存在心室失同步的心衰患者，使用与心房同步的双心室起搏治疗手段，目的在于重新同步心室激动顺序和优化房室间期,1.Tavazzi L.Eur Heart J 2000;21:1211-1214,CRT治疗和药物治疗的关系,CRT 治疗需在心衰标准药物治疗基础上进行CRT 治疗可以促进药物治疗调整，如促进B受体阻滞剂等药物更好地达到靶剂量而不必过分担忧心率、血压等心衰起搏器的大量诊断功能可以更好地监测患者病情，调整起搏参数和药物变化,CRT治疗CHF的机制,室内同步,房室同步,室间同步,dP/dt,EF,CO(脉压),二尖瓣返流,左房压力,左室舒张期充盈,右心排出量,左心室收缩末期容积,左心室舒张末
7、期容积,逆转重构,CRT,Yu C-M,et al.Circulation 2002;105:438-445,心脏再同步化治疗机制,1 Grines CL,Bashore TM,Boudoulas H,et al.Circulation 1989;79:845-853.2 Xiao,HB,Lee CH,Gibson DG.Br Heart J 1991;66:443-447.3 Xiao HB,Brecker SJD,Gibson DG.Br Heart J 1992;68:403-407.4 Yu C-M,Chau E,Sanderson JE,et al.Circulation.2002;
8、105:438-445.,减少室间隔运动障碍,心脏再同步化治疗机制,减少二尖瓣反流,打开,心脏再同步化治疗机制,延长心室充盈时间,治疗,E,A,关闭,心脏电活动改善QRS波变窄矫正LBBB和降低心 室的复极离散度，VA,CRT前后心电图变化,Lead V3,-Therapy OFF-,-Therapy ON-,QRS=160 ms,QRS=120 ms,治疗后心电图QRS宽度立即明显变窄，说明心室收缩不同步得到纠正，但是有些患者QRS宽度没有变化，依然可以改善CHF状态,二尖瓣返流面积,左室收缩末期和舒张期容积,CRT逆转左室重构,Pacing,No pacing,N=25,Yu CM,et
9、al,Circulation 2002;105:438-445,Pacing,No pacing,CRT治疗前后的胸片,减少症状 NYHA Class,QOL,Exercise Tolerance 减少住院治疗#of Hospitalizations 提高生活质量 QOL Questionnaires,#of Hospitalizations,Exercise Tolerance 减慢疾病进程 LV Volumes,EF,Neurohormones 降低死亡率，提高生存率 Total Mortality,CHF Mortality,SCD,Composites,慢性心衰的治疗目标,心脏再同步治
10、疗病人流行病学,目前，中国，欧洲和美国心衰治疗的指南都将CRT作为心功能III级或IV级伴QRS增宽病人的I类适应症。中国现有收缩期心衰病人500万，据估计其中，目前至少有75万人有CRT适应症我国目前每年植入CRT起搏器的台数仅1000台，与需求相差甚远，与美国每年植入近20万台的数量也有很大差距,中国CRT的植入,2005年 350台2008年 889台2009年 超过1000台据2007年底统计，全国193家医院应用，大多数5台以下，6-10台14家，10台以上7家，超过20台的近20家,CRT研究路径,药物治疗可以改善心衰，但许多中重度心衰症状依然持续，预后恶劣此类患者中心肌激动和收缩
11、延迟常见，导致心脏收缩失同步CRT能否改善运动能力、生活质量、心功能，减少症状？CRT是否可以降低心衰并发症和死亡危险？,2.循证医学与CRT治疗指南发展,心脏再同步治疗随机临床试验进展累计图,CRT 临床试验,第一阶段：早期的临床研究（1990）Hochletner等人的研究 Cazeau等人的研究第二阶段：CRT对心功能影响的临床试验（1998）NSYNC试验MUSTIC试验PATH-CHF试验MIRACLE试验第三阶段：CRT对死亡率影响的临床试验（2003）荟萃分析COMPANION试验Care-HF试验,第一阶段循证医学早期的临床研究,1990年Hochleitner首次提出短AV间
12、期的DDD起搏能改善症状、提高LVEF和NYHA心功能分级 早期的临床研究预示着起搏治疗心衰时代的开始。1998年ACC/AHA起搏指南中将药物难治性心衰列为起搏IIb类适应证,第一例CRT,医生：Cazeau S.等时间：1994地点：法国 圣克瑙斯瓦德奥外科中 心左房电极：冠状窦2188左室电极：左室游离壁心外膜5071双房电极：Y接口双室电极：Y接口DDD起搏器：美敦力CHORUS6234,第一例CRT患者情况,男性54岁NYHA 分级 IV级LBBBQRS:200msPR:200msRA-LA:90ms,第一例CRT效果,6周后NYHA 分级 IV级 II级体重减轻17 kg外周水肿消
13、退,1998年ACC/AHA心脏再同步适应证,I类适应证II类适应证 IIa：无 IIb：药物治疗无效的症状性扩张型心肌病，合并PR间期延长，起搏能改善即刻血流动力学(C)类适应证,第二阶段循证医学CRT改善心功能,InSyncClinical Trial心室多部位起搏治疗充血性心力衰竭多中心临床研究PATH-CHF充血性心力衰竭起搏治疗研究MUSTIC心肌病多部位起搏治疗研究MIRACLE 多中心InSync随机临床研究,CRT能否降低死亡率？,改善症状,降低死亡率,MIRACLE只观察6个月，尚不足以分辨对死亡率的影响；因此需要更大规模更长时间的研究来弄清这个问题。,第二阶段循证医学CRT
14、改善心功能,减轻症状改善心功能降低住院率改善生活质量逆转左室重塑 多个大规模临床试验的结果及器械和植入技术的 进步，2002年CRT已经独立于DDD起搏成为心衰治 疗的IIa类适应证,2002年ACC/AHA/NASPE指南,I 类适应证II 类适应证 IIa双心室起搏可用于药物治疗无效的扩张型或缺血性心肌病，NHYA心功能-IV级，QRS宽度130ms,LVEDD55mm,LVEF35的患者(A)（MIRACLE纳入标准）IIb药物治疗无效的症状性扩张型心肌病，伴随PR 延长，起搏证实即 刻血流动力学改善(C)III 类适应证,98年适应征,第三阶段循证医学CRT降低死亡率,一，荟萃分析 二
15、,CARE-HF研究心脏再同步心力衰竭研究三，COMPANION研究心力衰竭患者药物、起搏和除颤治疗对比研究,第三阶段循证医学CRT降低死亡率,ACC/AHA和ESC在2005年心衰CRT治疗指南中，将CRT列为心衰合并心室收缩不同步患者I类适应证 中华医学会心电生理和起搏分会(CSPE)根据ACC/AHA和ESC的指南,结合我国的情况,于2006年初提出了我国CRT治疗适应证建议,CARE HF 研究,国际多中心、随机试验82个欧洲中心，所有患者书面知情同意2001年1月入选患者，2003年3月入选完成2004年9月试验结束，2005年2月总结递交2005年3月7日ACC大会公布研究结果并同
16、步发表比较标准药物治疗与加用CRT对心衰患者并发症和死亡率的疗效,一级终点(所有原因的死亡或无计划的心血管事件住院下降37%),3,48,118,232,292,404,Medical Therapy,7,68,166,273,323,409,CRT,Number at risk,二级终点:所有原因的死亡下降36%,5,71,192,321,365,404,Medical Therapy,8,89,213,351,376,409,CRT,Number at risk,0,500,1000,1500,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,Event-free Survival,天,药
17、物治疗,HR 0.64(95%CI 0.48 to 0.85),P=.0019,CRT,CARE HF 结论,心脏再同步治疗较单纯药物治疗降低全原因死亡率或主要心血管原因住院的联合终点达37%降低全原因死亡率达36%显著减少心衰症状,改善心功能和生活质量以上疗效在所有事先确定的亚组分析中均存在一致性,3.AHA、ESC、中国CRT适应证解读,2005年AHA、ESC；2006年中国CRT I 类适应证,（CARE-HF纳入标准）,2006年中国CRT治疗建议指南 CRT I I类适应证,IIa适应证 充分药物治疗后心功能好转至NYHA II级，并符合I类适应证其他条件慢性房颤患者，合乎I类适应
18、证的其他条件可行CRT治疗，部分患者结合房室结消融以保证有效夺获双心室,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,CRT/CRT-D适应征 I类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%QRS时限120ms窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）,2008年AHA、2007年ESC；2008年中国CRT II 类适应征比较,2009年中国心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议 I类适应证,左室舒张末期直径（LVEDD）未特别强调,2009年中国心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议 IIa类适应证,2009年中国心脏再同步治疗慢性心
19、力衰竭的建议 IIbIII类适应证,4.CRT治疗更进一步的探讨,CRT未来进一步适应证探索,起搏器依赖的器质性心脏病RD-CHFBLOCK HFBIOPACE窄QRS波RethinQ Study右束支传导阻滞CONTAK-CD,慢性房颤 MUSTIC-AF OPSITE MILOS STUDY轻、中度心功能不全REVERSEMIRACLE ICD II MADIT CRT同步性指标的研究 PROSPECT,慢性房颤,轻、中度心功能不全,Note:FDA has not yet reviewed the clinical data to determine whether or not CRT
20、 systems are safe and effective in this patient population.,轻、中度心功能不全,同步性超声指标的研究,（一）关于ICD后备支持,目前国内专家认为：符合CRT适应证同时又是猝死的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不全患者，应尽量植入带有除颤功能的CRT-D相关临床研究：MADIT-II，SCD-HeFT，COMPANION，MIRACLE ICD，CONTAK CD，MADIT-CRT,2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置治疗指南,CRT/CRT-D适应征 I类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级
21、的心力衰竭患者，符合LVEF35%QRS时限120ms窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）,2009ACC/AHA成人慢性心力衰竭指南,CRT/CRT-D适应征 I类最佳药物治疗基础上NYHA心功能心功能级以及心功能良好状符合LVEF30%预期生存超过一年非缺血性心肌病患者（心衰B期）应植入有/无ICD功能的CRT（b，证据水平：C）,（二）伴有右束支阻滞的心力衰竭患者是否需要CRT,目前没有明确证据表明RBBB与心力衰竭、猝死有关。但是，若患者符合CRT的其他适应证而表现为RBBB，也不排除行CRT治疗相关临床研究：COMPANION、CONTAK CD及小规模荟萃分析，
22、MIRACLE和CONTAK CD研究的荟萃分析,（三）心房颤动并符合I类适应证其他条件者的CRT治疗,2008ACC/AHA/HRS器械治疗指南中，强调了对于心律为房颤节律者，若满足LVEF、心功能和QRS指标仍可考虑植入CRT/CRTD，提升了CRT在特定人群中的应用地位。需要注意的是，房室结消融会人为促使房颤患者形成起搏器依赖，因此在大规模应用前，应有设计严密的大规模临床研究结果支持相关临床研究 射频+CRT临床研究：Leon和Valls-Bertault，MUSTIC亚组研究，中国小样本研究，MILOS,（四）QRS时限120ms并符合I类适应证其他条件者的CRT治疗,针对窄QRS时限
23、心衰患者是否因该接受CRT治疗仍有待大规模临床研究的进一步证实。临床实践中推荐根据具体情况进行个体化的评价相关临床研究 RethinQ研究显示：CRT治疗未能使窄QRS心力衰竭患者获益,（五）右心室起搏依赖合并心功能不全者的CRT治疗,长期右心室起搏将导致心功能恶化，尤其是那些心室起搏依赖者，对于起搏器植入前即已存在心功能不全，同时预期属于心室起搏依赖的患者，为避免右心室起搏导致心功能进一步恶化，CRT是值得推荐的方法相关临床研究 BLOCK HF，BIOPACE，RD-CHF,CRT病人的选择,总结,心力衰竭药物疗效不理想CRT已经被证实能提高合并有室内阻滞的心力衰竭患者的心功能、生活质量和生存率，并具有逆转心肌重构的远期效应CRT治疗指南也随着循证医学研究的进展而不断完善。正在进行的临床研究将会在未来的2-3年内公布，其结果将会对今后指南的制定产生影响,谢谢,
