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1、从循证角度看ZEPHyR研究的价值,解放军总医院呼吸科 佘丹阳,主要内容,MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究设计中的进步ZEPHyR研究结果的解读,MRSA全球流行中国MRSA检出率超过50%,全球数据来自19972009年间全球多个流行病学研究，中国数据来自2011年CHINET细菌耐药性监测结果,Stefani S,et al.Int J Antimicrob Agents.2012;39(4):273-282.胡付品,等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2012;12(05):321-329.,MRSA是亚太地区HAP的主要病原菌之一,来自
2、于10个亚洲国家和地区的临床医生组成的专家组，分别对各地HAP及VAP的流行病学、病原学及诊断的数据及已发表的相关文章进行汇总分析。结果发现在研究中所有国家和地区，MRSA是院内肺炎的前四位病原菌,检出率(%),Chawla R.Am J Infect Control.2008;36(4 Suppl):S93-100.,MRSA是我国院内肺炎的主要病原菌之一,2008年8月至2010年12月间，在中国多个城市13所大型教学医院中进行的一项多中心、前瞻性调查研究。对呼吸科病房和呼吸科监护病房所有确诊为医院获得性肺炎（HAP）的患者（共610例）临床资料进行分析。结果发现HAP患者中，79.8%检
3、测到病原体，其中金黄色葡萄球菌所占比例为13.4%。金黄色葡萄球菌中MRSA占87.7%,刘又宁,等.中华结核和呼吸杂志.2012;35(10):739-746,6,The Burden of MRSA,Increase the median length of hospital stay nosocomial infections(12 days for MRSA versus 4 days for MSSA)surgical site infections(SSIs)(23 days for MRSA versus 14 days for MSSA)Increased costMRSA i
4、nfections increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately$2500 to$3700(expressed in 1995 dollars)compared with MSSADirect hospital cost from nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia MRSA SSIs increase median hospital cost by approx
5、imately$40,000 compared with MSSA infectionsIncreased mortalityNosocomial MRSA infections are associated with higher mortality compared with MSSA(21%versus 8%)MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate(20.7%for MRSA versus 6.7%MSSA),Abramson MA,Sexton DJ.Infect Control Hosp Epidemi
6、ol.1999;20:408-411.Engemann JJ et al.Clin Infect Dis.2003;36:592-598.Rubin RJ et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.,MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长,无机械通气天数,ICU住院天数,6.4,30.2,9.7,26.5,P=0.04,0,10,20,30,40,天数,Combes A.et al.Am J Respir Crit Care Med Vol.2004;170:786-792,IDSA MRSA治疗指南推荐意见利奈唑胺与万古霉素均为一线推荐用药,Cathe
7、rine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,影响MRSA治疗药物选择的因素,体外敏感性组织分布药物安全性循证医学证据,三种抗MRSA药物的组织穿透性比较,1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Olivier et al.,2006 11.Wise 1986;12.Frank 1997;13.Lov
8、ering 2002;14.SmPC;15.Gee 2001;16.Gendjar 2001.,利奈唑胺在肺上皮细胞衬液（ELF）中快速达到并维持高浓度,在12h给药期间，利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,Conte JE Jr et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,中国：万古霉素对MRSA出现明显MIC漂移,2006-2011年间，中国卫生部国家抗菌药物耐药监测网（Mohnari
9、n）6家医院收集的1411株MRSA对万古霉素的平均MIC总体呈上升趋势,P0.0001,Zhuo C,et al.Int J Antimicrob Agents.Apr 3 2013.,MIC几何平均值,万古霉素MIC值升高增加了MRSA 感染的治疗难度,(%),平均时间(天),24/66,4/26,12/66,3/26,P=0.049,P=0.5,P=0.02,万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率,一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。,Lodise TP et
10、al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.,0.5 1 2 5 10,Soriano A et al.Clin Infect Dis 2008;46:193200,*不充分的治疗定义为MRSA对经验性治疗药物耐药。,万古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡风险,治疗MRSA所致HAP，万古霉素推荐剂量15 mg/kg q12h血清谷浓度需达到1520mg/L重症患者首次负荷剂量需为25-30mg/kg,所有长期用药的患者在第四次给药之前至少监测一次维持剂量时的血清浓度万古霉素血清浓度以基线为准，每升高0.5mg/
11、dL或高于基线标准50%以上，就有可能增加肾毒性的危险,万古霉素治疗MRSA肺炎的两难选择,万古霉素剂量方案选择需综合权衡抗菌疗效与安全性,Rybak M,et al.Am J Health Syst Pharm.2009;66(1):82-98.,2009年IDSA万古霉素治疗监测共识,对剂量不足的担心,对肾毒性的担心,RCT研究,2个RCT研究CID 2001;32:40212/Clin Ther 2003;25:98092比较利奈唑胺与万古霉素治疗金葡菌所致HAP/VAP的临床疗结果：在非劣效性研究中两者未显示出差异,Meta分析,2个Meta分析发现:LZN和糖肽类治疗MSSA*和MR
12、SA HAP/VAP临床和微生物疗效没有差异其中一个研究,万古霉素肾脏不良事件没有高于利奈唑胺组,而利奈唑胺组有更多的白细胞 减少和腹泻发生,利奈唑胺与糖肽类药物治疗MRSA HAP的循证医学研究回顾,上述两项RCT的事后分析（post hoc analysis）:利奈唑胺在临床治愈率和死亡率方面有优势,事后分析,*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌,Torres A.Clin Infect Dis.2012;54(5):630-632.,Post hoc analysis：MRSA院内肺炎利奈唑胺临床治愈率优于万古霉素,既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得
13、性肺炎的经验性治疗中疗效不劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实MRSA感染）的患者中临床治愈率优于万古霉素。,P=0.182,P=0.009,临床治愈率（%）,Wunderink et al.Chest 2003;124:1789-1797,Post hoc analysis：MRSA院内肺炎利奈唑胺组患者存活率优于万古霉素,既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗效不劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实MRSA感染）的患者生存率优于万古霉素。,Wunderin
14、k et al.Chest 2003;124:1789-1797,利奈唑胺（131活，37死）万古霉素（121活，50死）,ITT人群，金葡菌感染,存活率（患者百分比）,利奈唑胺（60活，15死）万古霉素（54活，31死）,ITT人群，MRSA感染,时间（天）,时间（天）,存活率（患者百分比）,P=0.131,P=0.025,78.0%,70.8%,80.0%,63.5%,2023/3/23,Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70)
15、,P=0.01,利奈唑胺VS 万古霉素治疗MRSA VAP：POST HOC ANALYSIS,POST HOC ANALYSIS的缺陷和不足,本质上仍是一种回顾性分析未能根据谷浓度调整万古霉素剂量，可能存在万古霉素剂量不足;未考虑万古霉素 MIC值对结果的影响MSSA和MRSA,HAP and VAP 同时进行研究，增加了入组病例的异质性未能完全排除G-菌与G+菌混合感染对结果的影响,Torres A.Clin Infect Dis.2012;54(5):630-632.,主要内容,MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究在设计中的进步双盲、随机、对照、多中心设计：A-I级证据最
16、大程度优化万古霉素疗效严格限定MRSA肺炎，改善入组病例的异质性监测万古霉素对MRSA菌株的MIC值，充分考虑MIC变化对疗效的影响充分考虑了合并G-菌感染的可能及其影响ZEPHyR研究临床实践指导价值深入解读,迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究ZEPHyR研究利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎的比较,Wunderink RG,Niederman MS,Kollef MH,et al.Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a randomized,con
17、trolled study.Clin Infect Dis.Mar 1 2012;54(5):621-629.,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,IV期、双盲、随机、对照、多中心非劣效性研究嵌套优效性试验设独立的监察委员会对研究进行中期分析，分析中应用OBrien-Fleming法来控制总体类错误共入选156个研究中心（美国、欧洲、南美洲、亚洲和其他地区）的1225例患者,ZEPHyR研究是一项设计科学严谨的感染病学领域大型临床研究,美国63.2%,欧洲7.4%,亚洲14.1%,南美洲11.5%,其他地区3.7%,Wu
18、nderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究发表于感染病学领域权威学术杂志CID,Clinical Infectious Diseases(CID)由美国感染性疾病协会(IDSA)发行，是感染性疾病和微生物领域最为权威的杂志之一,影响因子(IF)=8.186,影响因子(Impact Factor,IF)是美国ISI(科学信息研究所)的JCR(期刊引证报告)中的一项数据。即某期刊前两年发表的论文在统计当年的被引用总次数除以该期刊在前两年内发表的论文总数。这是一个国际上通行的期刊评价指标,CID杂志，2012年3月第5期
19、,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究是MRSA肺炎治疗领域唯一的A-级循证证据,ZEPHyR研究是迄今唯一专门针对MRSA院内肺炎的多中心、双盲、RCT临床研究，也是MRSA肺炎治疗领域唯一A-级循证证据,Bally M,et al.Int J Antimicrob Agents.Dec 2012;40(6):479-495.中国循证医学杂志，2008，8(2)：127133,院内或呼吸机相关肺炎RCT,ZEPHyR研究是在MRSA感染治疗领域利奈唑胺vs.万古霉素质量最高的循证研究,ZEPHyR研究是
20、迄今唯一比较利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA院内肺炎的多中心、双盲、RCT临床研究,An MM,et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(5):426-433.,ZEPHyR研究设计,IV期、双盲、随机、对照、多中心非劣效性研究嵌套优效性试验，共入选156个研究中心（美国、欧洲、南美洲、亚洲和其他地区）的1225例患者：448例确诊为MRSA肺炎（mITT人群）348例在研究结束时可评价（PP人群）比较固定剂量的利奈唑胺与剂量优化的万古霉素，治疗确诊为MRSA院内肺炎的成人住院患者的有效性与安全性,利奈唑胺600 mg q12h,万古霉素15 mg/kg q12
21、h,万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师）初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性）,EOT:治疗结束EOS:研究结束,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究设计新颖、科学严谨：万古霉素在最优化状态与利奈唑胺进行比较,ZEPHyR研究设计改进：按照谷浓度对万古霉素的剂量进行调整,与既往研究相比，ZEPHyR研究的一个重要特点是万古霉素剂量根据患者体重、肌酐清除率和血药谷浓度水平进行优化调整,*研究药物由当地未设盲的药剂师进行监测和调整，方案调整对研究者和工作人员设盲，直到研究结束
22、或患者退出研究,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究：万古霉素谷浓度维持在15 g/mL左右,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整作为双盲研究，只有研究药师和非盲监测人员知道万古霉素谷浓度,与既往研究相比，ZEPHyR研究的一个重要特点是万古霉素剂量根据患者体重、肌酐清除率和血药谷浓度水平进行优化调整。根据IDSA指南推荐，万古霉素谷浓度维持在15 g/mL左右，仅在前3天略低,ZEPHyR研究
23、中第3天万古霉素血浆谷浓度水平,PP人群临床治愈率(%),Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,万古霉素谷浓度（g/mL),ZEPHyR研究超过90%的MRSA菌株万古霉素MIC 1 g/mL，万古霉素敏感性优于我国耐药性调查研究中呈现的万古霉素MIC趋势且利奈唑胺与万古霉素组分布平衡，排除了万古霉素MIC对研究结果的影响,ZEPHyR研究中:MRSA菌株对万古霉素敏感性优于流行病调查结果,百分率（%）,ZEPHyR研究MIC检测：排除了万古霉素对MRSA的MIC值对临床疗效和微生物学疗效的影响,Wunderink RG,
24、et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.Zhuo C,et al.Int J Antimicrob Agents.Apr 3 2013.,百分率（%）,中国20062011：万古霉素对MRSA的MIC,ZEPHyR研究：万古霉素对MRSA的MIC,ZEPHyR研究设计改进：适当的初始用药，合理的治疗疗程,既往用药：研究前72 h接受过利奈唑胺、万古霉素或替考拉宁治疗者，且治疗时间48 h者排除如果考虑患者曾用这些药物中的任何一种治疗失败者，予以排除既往接受过任意其他抗MRSA药物（48 h，但在研究前72 h内使用）的患者，予以排除药物剂量：利奈唑胺6
25、00 mg q12h，万古霉素15 mg/kg q12h（根据体重、肾功能和血浆谷浓度调整）治疗疗程:连续714天若证实为菌血症，则治疗21天G-菌治疗：所有患者均接受一种对MRSA无活性的抗G-抗菌药物若G-病原菌未能检出则停用若G-菌感染为主或G-菌对治疗药物耐药，则中止研究,避免了既往抗菌药物的感染、排除了早期治疗失败患者的纳入,采用指南推荐的适宜剂量，并行治疗药物监测，保证治疗充分适当,充足的治疗疗程，避免了分析复发和持续菌血症病例的偏倚,G-菌感染得到了充分的治疗，排除了对MRSA治疗疗效评估的影响,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54
26、(5):621-629.,ZEPHyR研究设计的改进确保万古霉素方案得到最大优化,综合考虑抗菌疗效和安全性的剂量优化方案,检测MIC值，排除万古霉素敏感性对疗效的影响,早起充分的治疗、合理的疗程、全面覆盖G+/G-菌方案,在研究设计的最优化状态下万古霉素 vs.利奈唑胺,结果如何？,主要内容,MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究设计中的进步ZEPHyR研究结果的解读,95/165,81/174,患者百分比,P=0.042,P=0.002,P=0.049,P=0.004,150/180,130/186,102/186,92/205,161/201,145/214,PP人群EOS时
27、a,PP人群EOT时b,mITT人群EOS时c,mITT人群EOT时d,pp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治疗人群EOS时：研究结束时EOT时：治疗结束时,利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床治愈率更高,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,主要终点,次要终点,ZEPHyR主要终点结果：在PP人群中的临床疗效,PP人群EOS和EOT时，利奈唑胺组微生物学疗效更佳,获得微生物学疗效患者比例(%),95%CI 0.4-21.5,95%CI 12.3-30.2,36.1%35/97,31.7%26/82,51.0%76/1
28、49,51.8%59/114,63.9%62/97,68.3%56/82,49.0%73/149,48.2%55/114,35/57,26/52,76/92,59/109,97/167,82/174,149/182,114/188,ZEPHyR结果：微生物学治愈率,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,利奈唑胺,万古霉素,利奈唑胺,万古霉素,利奈唑胺,万古霉素,利奈唑胺,万古霉素,EOT,EOS,EOT,EOS,有呼吸道分泌物培养患者,所有患者,ZEPHyR研究亚组分析利奈唑胺在各亚组人群中显示了良好的疗效,临床治愈率,W
29、underink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究：治疗60天全因死亡率相似,20,40,60,80,100,患者存活率(%),0,0,20,60,80,时间(天),40,100,120,60天全因死亡率对比利奈唑胺组,15.7%vs 万古霉素组,17.0%(ITT 人群)利奈唑胺组,28.1%vs 万古霉素组,26.3%(MITT 人群),Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究治疗组间死亡率没有不同可能与多种因素相关,在ZEPHyR
30、研究中，两组患者30天死亡率均 1万古霉素治疗失败后允许采用利奈唑胺进行补救治疗允许研究前48小时治疗(既往研究为24小时)ZEPHyR研究设计与数据统计因素1ZEPHyR研究比较的是全因死亡率，未分析感染归因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要终点，可能不具有检验统计学效能,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-629.Wunderink et al.Chest 2003;124:1789-1797,ZEPHyR进一步完善并验证了利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床疗效优于糖肽类,2012年的一项meta分析研究，纳入了包括Z
31、EPHyR研究在内的6项RCT研究数据，总计639例MRSA培养阳性的院内肺炎患者，分析结果表明利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎，总体临床治疗成功率优于糖肽类抗菌药物,ZEPHyR研究与既往RCT研究共同印证利奈唑胺治疗MRSA感染疗效优于万古霉素,An MM,et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(5):426-433.,TOC临床疗效,TOC微生物学疗效,有关ZEPHyR研究的争议,Medical comorbidities were unequallymore bacteremic patients in vancomycin groupmore pati
32、ents with mechanical ventilation in vancomycin groupVancomycin failed to achieve trough concentration 15 g/mL on days 3 and 6 Excluding participants from the analysis destroys the unbiased comparison afforded by randomization60-day mortality was equivalentTreatment duration should be not less than 1
33、015 daysAccurate assessment for hVISA appears to be a potential“blind spot”A very wide 95%confidence interval(0.5%21.6%),CID,2012;54(5):6302CID 2012;55(1):15960CID,2012;55(1):1623CID.2012;55(1):161CID,2012;55(1):165,总 结,MRSA院内肺炎危害日益严重，临床治疗面临严峻挑战传统糖肽类抗G+菌药物万古霉素面临MIC漂移和肾毒性问题万古霉素治疗药物监测与剂量优化势在必行ZEPHyR研究是MRSA院内肺炎治疗研究中非常有益的重要探索质量可靠、证据有力，是迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究，是MRSA肺炎治疗领域唯一的A-级循证证据设计新颖、科学严谨，使万古霉素在最优化状态下与利奈唑胺进行头对头比较理论充实、相互印证，进一步完善并验证了利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床疗效优于糖肽类ZEPHyR研究为院内G+菌（尤其MRSA）肺炎临床优化治疗提供了重要参考依据，同时也为未来相关研究奠定了很好的基础、提供了很好的范例。,
