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1、人工肝支持系统,内二科 晨学Y Y,概述,重症肝炎急性肝衰竭因肝功能严重受损，导致毒性物质堆积，生理功能紊乱,预后凶险。人工肝支持系统的研究基于肝细胞强大的再生能力，通过体外机械、理化装置清除体内各种有害物质，代偿肝脏代谢功能，使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。由于人工肝以体外支持和功能替代为主 只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（ALSS）简称人工肝。,人工肝研究历史沿革,人工肝有50年以上的研究历史1958年Lee&Tink 用新鲜血液交换输注成功治疗一例肝昏迷患者；70年代后期，Opolon用聚丙烯睛膜的血透仪治疗24例急性肝功能衰竭患者。目前美国、日
2、本人工肝治疗已经进入二期临床试验。我国李兰娟、邱德凯、薛毅珑、袁爱力等学者进行了一些研究。,人工肝技术发展,早期：血液透析、体外肝脏的灌注、人或异种生物体之间交叉循环、活性炭、酶或树脂的灌流、换血、血浆置换 近期：细胞培养技术（肝细胞分离与培养）。,目前人工肝主要类型,1.非生物型人工肝。2.生物型人工肝。3.杂合型人工肝。,非生物型人工肝,指采用非生物材料清除各种毒素为主的装置，包括血液净化领域所有方法，如全血置换，血浆置换，双重血浆置换，活性炭或其它吸附剂血浆灌流，透析及滤过技术，以及这些技术的组合等，用这些血液净化技术清除体内毒性物质，维持人体内环境稳定的技术方法。但目前临床治疗效果还不
3、太理想。,血液净化方法,血液透析(Hemodialysis HD)：普通透析利用透析器半透膜使中、小分子有毒物质如氨、尿素、肌酐及无机磷酸盐借助浓度梯度弥散从血中清除，但对中、大分子物质清除率较低，对重症肝功能衰竭患者效果不明显，目前已很少单独作为人工肝支持治疗手段。,血液净化方法,血液灌流(HP)及血浆灌流(PP)：HP最常采用的吸附剂是活性炭，可有效地吸附胆汁酸、芳香族氨基酸、假性神经递质、氨基丁酸、酚类、短链脂肪酸等致肝昏迷物质及各种外源性毒性物质，对中分子物质、与蛋白质结合的物质清除率较高。,血液净化方法,血浆置换（PE）：1.依靠血浆置换输血技术去除毒性物质，通过血浆分离器，滤出血浆
4、中含有毒性病理成分的物质。2.补充等量的生物活性物质如凝血因子等生物活性成分的新鲜冰冻血浆，PE能有效清除大分子蛋白结合毒素，同时补充生物活性物质，比较符合重型肝炎、肝功能衰竭的病理生理学特点。因此，成为目前最常用的人工肝治疗方法。,血液净化方法,CRRT包括连续血液滤过和连续血液滤过透析：1.CRRT治疗与传统间歇性透析相比，能清除细胞因子、炎症介质，具有维持机体内环境稳定和改善血流动力学等优点。2.适用于危重症患者多器官功能支持治疗，尤其适合多脏器功能衰竭患儿及年龄小、血流动力学不稳定的患儿。,生物型人工肝,生物型人工肝是利用人或动物的肝组织匀浆、分离的肝细胞、肝脏切片或全肝等与生物合成材
5、料相结合的体外装置主要由肝细胞来源、细胞培养方式和生物反应器三要素构成,肝细胞来源,人或动物原代肝细胞：由于原代肝细胞功能性好，细胞生物学功能相同，特别是能够提供同源的生物活性物质 如白蛋白、肝细胞再生因子、凝血因子等，是生物人工肝支持系统最理想的细胞材料。这些都是其他细胞材料不具备的优点。缺点：人或动物原代肝细胞体外培养生长条件苛刻、存活时间有限、增殖传代困难 并受到捐献器官短缺的限制。,肝细胞来源,永生化的肝细胞株：具有容易培养,无限生长，细胞间无接触抑制、培养后能迅速达到数量要求、取之不尽等特点,所以采用肝细胞株作为生物人工肝的细胞材料。异种肝细胞替代：猪肝细胞。Poyck 等比较了成年
6、猪肝细胞(MPHS和成人肝细胞(MHHS的功能和代谢能力认为MHHS高除氨能力和代谢稳定性使其成为BAL装置最佳的细胞来源。,细胞培养方式,目前常用的肝细胞培养方法主要是共培养、微囊化培养、球形体聚集培养和生物反应器培养等。事实上共培养、微囊化培养、球形体聚集培养和生物反应器培养可以联合应用。有研究表明,肝细胞与其他细胞共同微囊化培养比单独微囊化细胞存活时间更长。,生物反应器,生物反应器：是生物人工肝的核心部分,肝功能的发挥是在生物反应器中进行的。现已研发出的反应器有很多种：如模块式体外人工肝系统(MELS）、全血灌注生物型人工肝（Innsbruck）、多层PDMS(聚二甲基硅氧烷）生物反应器
7、（MLO）、平板生物反应器、微槽生物反应器等。,生物反应器,在人工肝反应器设计上，细胞体积分布分数、细胞剪应力、氧分压值是最终所关注的重要参数。经过大量的研究得出,肝细胞剪应力的阈值为0.5Pa,而细胞内氧分压的阈值10mmHg 即剪应力应低于0.5Pa,氧分压要超过10mmHg,才能保证细胞存活.,生物反应器,在贴壁培养时还要考虑细胞支架对流场的影响,在供氧不足时可采用加多供氧毛细管数目的方法达到提高供氧能力.,杂合型人工肝,杂合型人工肝：结合了生物及非生物型人工肝优点，从理论上讲可以代偿肝脏的全部功能。因此，杂合型人工肝已经成为人工肝领域新的研究热点。,杂合型人工肝,HepatAssist
8、2000 肝脏支持系统：是由Bayiar设计,Vitai治疗公司(San Diego,CA,USA）研制开发的。HepatAssist生物人工肝系统 是目前唯一完成 一期前瞻性的多中心、随机、对照临床试验的生物人工肝系统，目前在美国、日本已经进入二期临床试验阶段。,杂合型人工肝,ALSS 混合型人工肝支持系统（ALSS）是浙江大学医学院附属第一医院李兰娟等研制的一种混合型生物人工肝。,人工肝新技术及进展,MARS：MARS为20世纪90年代由德国罗斯托克大学肝脏病研究中心发展起来的一种人工肝系统，是基于白蛋白透析建立起来的专用于肝功能衰竭治疗的血液净化技术。MARS通过特殊的纤维膜滤过，有选择
9、性的有效清除血液中各种与白蛋白以配体方式结合的毒性物质及水溶性毒素，同时体内的白蛋白及与其他蛋白结合的各种有益物质如激素、生长因子等则被保留而丢失较少。,人工肝新技术及进展,MARS治疗后可以改善多项血清学指标，如降低血清胆红素水平、改善肾功能和血流动力学指标，降低颅内压，减轻肝性脑病症状，与一般内科综合治疗相比，MARS能显著降低患者病死率。,人工肝新技术及进展,组合式人工肝：基于各种非生物型人工肝的不同血液净化原理和优缺点，目前临床多主张将血浆置换（PE）联合血液血浆灌流，血浆置换（PE）联合血液透析CRRT等多种非生物人工肝治疗模式进行组合，交替进行，以达到取长补短，充分清除大、中、小分
10、子毒性物质及水溶性、脂溶性物质的治疗目的。目前组合式人工肝已在临床得到较广泛应用，在临床治疗各种病因肝功能衰竭中均可取得较好的效果。,人工肝在其他领域的应用,拓展多种治疗模式的人工肝支持系统不仅在重症肝炎、肝功能衰竭、肝移植术前、术后并发症治疗中发挥积极作用，同时也应用于其他领域。目前在风湿免疫性疾病、重症胰腺炎、神经免疫性疾病等广泛应用并取得较好的疗效。,人工肝治疗中常见并发症及防治,低血容量过敏反应继发感染脑病加重出血,小 结,ALSS是一个综合性、复杂的前沿研究课题，前景诱人，但是还存在许多技术上的难题，需要材料学、细胞学、工程学、基础医学与临床医学等方面专家共同努力，才能使ALSS逐渐成熟和完善。ALSS让患者安全过渡到肝移植是最终的 目的。,人工肝支持系统,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!,
