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1、乳腺癌的化疗,早期乳腺癌辅助药物治疗,乳腺癌辅助药物治疗,NIH Consensus Development Conference:Adjuvant Therapy for Breast Cancer,1990：乳腺保存治疗可以作为乳腺切除/淋巴结清扫的合 理替代 辅助化疗/内分泌治疗减少淋巴结（）病人复发。,2000：乳腺癌辅助治疗各类成熟结论：1.乳腺癌辅助内分泌治疗的适应症 2.辅助化疗的适应症 3.辅助化疗的药物、剂量、和方案 4.辅助放疗的适应症,乳腺癌辅助化疗,乳腺癌辅助化疗的适应症,NIH Consensus Development Conference 2000 4th,大多数
2、局限期乳癌，只要肿瘤直径 1 cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。对于肿瘤 1cm，淋巴结阴性病人，是否需要化疗应个体化。,CMF（Milan）最早的 化疗方案，改善DFS和OS，通常化疗6个月。含蒽环类较无蒽环类方案显著减少复发（12%）和死亡率（11%）（1995 EBCTCG）。NSABP:AC4 vs CMF 6复发率和死亡率无差别含紫杉类方案：AC Taxol 显示减少复发和死亡率，进一步的研究正在进行中(CALGB 9344、NSABP B-28、BCIRG 001)。,乳腺癌常用辅助化疗方案,CMF CTX 100mg/m2 po d1-
3、14 MTX 40mg/m2 IV d1,d8 5-FU 600mg/m2 IV d1,d8 q4wOr CTX 600mg/m2 IV d1 MTX 40mg/m2 IV d1 5-FU 600mg/m2 IV d1 q3w,乳腺癌常用辅助化疗方案,CAF CTX 100mg/m2 po d1-14 ADR 30mg/m2 IV d1,d8 5-FU 500mg/m2 IV d1,d8 q4wor CTX 500mg/m2 IV d1 ADR 50mg/m2 IV d1 5-FU 500mg/m2 IV d1,d8 q3w,乳腺癌常用辅助化疗方案,FEC 50FEC 100CEF120ADR
4、4 CMF 3-4,CEF(NCIC-CTG方案)CTX 70mg/m2 po d1-14 EPI 60mg/m2 d1,d8 5-FU 500mg/m2 d1,d8 Ciprofloxacin 500mg Bid q3w AC:ADR 60mg/m2 IV d1 CTX 600mg/m2 IV d1 q3w EC:,含紫杉类辅助化疗方案,CALGB 9344 trial,对3170 例随机对照研究，观察 ACT 方案与AC方案的疗效。中位随访30个月时，FDA 于99年10月批准ACT 方案在LN+的乳腺癌辅助治疗。随访69个月时，ACT 仍优于AC方案。但是对ER+患者没有优势。Regim
5、enGroup 1 AC4(ADR 60/75/90mg/m2)Group 2 AC4 Paclitaxel 175mg/m2 4(q3w)ER(+)TAM for 5yrs,NSABP B28 trial:LN+,Regimen:group 1 AC 4 Paclitaxel 225mg/m2 4(q3w)group 2 AC 4 only both group:TAM 50y all TAM 50y ER+和或PR+,+/-TAM 结果无差别，paclitaxel 对无TAM 组有作用。AC Paclitaxel 组有5 例AL。,NSABP B28 trial 中位随访65月结果,AC
6、AC-P Hazard RatioN 1529 1531 Events 461 400 0.83(P=.008)Death 255 243 0.94(P=.46)5yDFS 72%76%5yOS 85%85%,结论：1 Pacli 组明显减少复发风险 2 生存尚未见到差别 3 对ER+和ER-都减少复发,39th ASCO,Docetaxel in Operable Breast Cancer:Results From the BCIRG 001 Trial Nabholtz and colleagues from the Breast Cancer International Researc
7、h Group(BCIRG)-interim analysis,1491 pts with node-positive breast cancer a median age of 49 years,FAC 6(500,50,and 500 mg/m2,q3 w)Docetaxel,ADR,and CTX(TAC)(75,50,and 500 mg/m2,q3w).,first trial the use of docetaxel in the adjuvant setting in which results have been reported.,Results of the BCIRG-0
8、01 Trial,2003年,早期乳腺癌术后剂量密度化疗CALGB 9741,术后淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗 随机临床试验 dose-dense 与传统 3周对照序贯与联合对照,25届 San Antonio 乳腺癌年会J Clin Oncol 2003 Apr 15;21(8):1431-9,CALGB 9741-治疗方案,2,005 例淋巴结阳性乳腺癌随机分成4组 中位年龄 50,ER+67%.方案Grupe 1:ADR3-CTX3-Taxol3 Q3wGrupe 2:ADR3-CTX3-Taxol3 Q2w Grupe 3:AC followed by T Q3wGrupe 3:AC fo
9、llowed by T Q2w 病人接受 dose-dense 方案者，应用G-CSF（Filgrastim or Neupogen)预防中性粒细胞减少。,CALGB 9741 Resultsmedian follow-up of 36 months,dose-dense conven risk ratio 4yDFS 82%75%0.74 P=.010 4y OS 0.69 P=.013,315 patients had experienced relapse or died,compared with 515 expected treatment failures.,Dose densit
10、y 改善疗效31%序贯化疗与同时化疗一样有效,Comparison of Breast Cancer Trials Evaluating Taxanes,39th ASCO,乳腺癌辅助高剂量化疗和干细胞支持治疗随机对照研究,Study Selection Pts MFT ResultsCALGB-1ed trial/=10N+785 5.1yrs No differItalian trial/=4 N+382 4.3yr No differJapanese trial/=10N+97 4yrs No differPEGASE 01/=10N+314 3.3yrs increased DFS(1
11、7%vs 55%),37th ASCO,Results of Trials Evaluating High-Dose Chemotherapy in Breast Cancer,39th ASCO,化疗时间对疗效的影响FEC 6 较FEC 3更有效。（法国）CMF 6与 CMF 3比较，疗效一样，但是发现对年轻的和雌激素受体阴性的患者疗效更好。辅助化疗与内分泌治疗的顺序Intergroup 0100结果：淋巴结阳性、激素受体阳性的绝经后患者TAM在化疗之后应用优于两者同时使用。,St Gallen 8th,NIH 2000 共识-化疗,推荐蒽环类方案，建议CAF和CEF为好。法国研究FEC10
12、0优于FEC50，认为存在剂量关系。HD-CT并不优于标准剂量联合方案，在临床研究以外不推荐使用。在CALGB 9344 研究里，AC以外加Taxol只对激素受体阴性有作用。,辅助性内分泌治疗,TAM单药5年减少激素受体阳性乳腺癌患者年复发40%，其作用持续到15年，对淋巴结阳性/阴性、年龄/50岁疗效相当2000 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG)meta-analysis TAM服药5年疗效优于1、2年，减少年复发分别为43%,18%,and 25%。1995 EBCTCG meta-analysis服药10年
13、与5年相比，疗效不增加，但是毒性增加。NSABP B-14 trial,NIH 2000,卵巢去势对绝经前患者15年期间减少复发：Node-negative,8.9%Node-positive,13.4%与CMF疗效相当与化疗合用没有增加疗效,NIH 2000,The Consensus Statement recommends that all women whose breast cancers express hormone receptors should receive adjuvant hormonal therapy,regardless of age,node status,o
14、r tumor size.,NIH 2000,ATAC 试验证实Anastrozole对绝经后患者疗效优于TAM.ZEBRA试验证实Zoledex+/-TAM对绝经前患者与6疗程CMF疗效相当。在CMF之后序贯应用Zoledex对淋巴结阴性的患者要比两者单用要好。TAM仍然是激素受体阳性患者术后辅助治疗的主要选择。激素受体阳性仅次于淋巴结转移，成为辅助治疗的重要决定因素。要求有优良质控的实验室激素受体的定量测评。,St Gallen 8th,2003年 St Gallen早期乳腺癌治疗最新共识,第8届 瑞士,Definition and Risk Categories for Patients
15、 With Node-Negative Breast Cancer,Risk Category Endocrine Endocrine Responsive Nonresponsive Minimal Risk ER and/or PR expressed,Not applicable plus all of the following features:Tumor/=35 yearsAverage Risk ER and/or PR expressed,ER and PR absent plus at least one of the following features:Tumor 2 c
16、m Grades 2-3 Age 35 years,ER,estrogen receptor;PR,progesterone receptor.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol.2003;21:33357-3365.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,Adjuvant Systemic Treatment for Patients With Operable Breast Cancer（1）,Risk GroupNode-negative disease
17、,minimal riskEndocrine-Responsive DiseasePremenopausal：Tamoxifen or nonePostmenopausal：Tamoxifen or noneEndocrine-Nonresponsive DiseasePremenopausal：Not applicablePostmenopausal：Not applicable,Adjuvant Systemic Treatment for Patients With Operable Breast Cancer（2）,Risk GroupNode-negative disease,ave
18、rage risk Endocrine-Responsive DiseasePremenopausal：GnRH analogue(or OA)+tamoxifen chemotherapy orChemotherapy followed by tamoxifen GnRH analogue(or OA)orTamoxifen or GnRH analogue(or OA)Postmenopausal：Chemotherapy followed by tamoxifenEndocrine-Nonresponsive DiseasePremenopausal：ChemotherapyPostme
19、nopausal：Chemotherapy,Adjuvant Systemic Treatment for Patients With Operable Breast Cancer（3）,Risk GroupNode-positive diseaseEndocrine-Responsive DiseasePremenopausal：Chemotherapy followed by tamoxifen GnRH analogue(or OA)orGnRH analogue(or OA)+tamoxifen chemotherapyPostmenopausal：Chemotherapy follo
20、wed by tamoxifen or TamoxifenEndocrine-Nonresponsive DiseasePremenopausal：ChemotherapyPostmenopausal：Chemotherapy,GnRH,gonadotropin releasing hormone;OA,ovarian ablation.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol.2003;21:3357-3365.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,辅助治疗方向
21、,病例讨论,患者女性，28岁，顺产一女后7个月，发现右乳腺肿块,转移性乳腺癌的治疗,复发和stage IV的治疗,局限病变：曾经全乳切除者，局部切除（如果可能）+放疗（如果可能），然后考虑全身治疗。曾经区段切除+放疗者，全乳切除后考虑全身治疗。,NCCN V1 2002,复发和stage IV的治疗（续）,广泛病变：内分泌治疗 ER/PR阳性，仅有骨或软组织病变，无症状内脏转移。过去1年内TAM治疗，改用二线内分泌治疗。过去无或TAM治疗停止1年。绝经后可用来曲唑或抗雌激素。绝经前用抗雌激素+/-LHRH拮抗剂。,NCCN V1 2002,广泛病变：内分泌治疗内分泌治疗有效或稳定，继续治疗到疾
22、病进展，改用未曾用过的内分泌药继续治疗。如果连续2个内分泌药物治疗无效或者出现症状性内脏病变，改用化疗。,复发和stage IV的治疗（续）,广泛病变：ER/PR阴性或症状性内脏转移，或内分泌治疗失败。1。Her2 过表达：herceptin+/-化疗 2。无Her2 过表达：化疗，如果连续2个方案 失败，或ECOG PS/=3，转支持治疗或者临床试验。,复发和Stage IV乳腺癌的化疗,一线：蒽环类方案，紫杉类或CMF。二线：一线用过蒽环类或CMF，用紫杉类。一线用过紫杉类，用蒽环类或CMF。其他可选用的药物：Xeloda,NVB,Gemcitabin,Mitoxantron,铂类。,NC
23、CN V1 2002,晚期和转移性乳腺癌治疗目的和手段,缩小肿瘤，减轻症状，改善生存质量和延长生存时间。手术、放疗、化疗、内分泌治疗和生物治疗。,紫杉类治疗MBC临床研究,紫杉类单药一线治疗MBC,作者 方案 N ORR%m-TTF(m)m-OS(m)Chan Doce 100mg/m2 82 50 6 15 ADR 75mg/m2 70 36 4.8 14,作者 方案 N ORR%m-TTF(m)m-OS(m)Paridaens Pacli 200mg/m2 166 25 3.9 15.6Sledge Pacli 200mg/m2 739 33 5.9 22.2 ADR 60mg/m2 34
24、 6.2 20.1 Pacli 150mg/m2 46 8.0 22.4+ADR 50mg/m2 Bishop Pacli 200mg/m2 107 29 5.3 17.3 CMF(口服)102 35 6.4 13.9,蒽环类+紫杉类与联合化疗一线治疗MBC的随机对照临床研究,作者 方案 N ORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%Bonneterre E75+D75 65 63 7.8 NR 1 F500+E75+C500 67 34 5.9 NR 0Nabholtz A50+D75 215 60 8.6 21.6 2.8 A60+C600 214 47 7.4 19.3 3.8Nab
25、holtz D75+A50+C500 238 55 NA NA 2 F500+A50+C500 237 42 NA NA 0.4,Docetaxel,蒽环类+紫杉类与联合化疗随机对照一线治疗MBC的临床研究,作者 方案 N ORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%Biganzoli A60+P175 138 58 5.9 NR 3 A60+C600 137 54 6.0 NR 0Jassem A50+P220 134 68 8.3 23 2 F500+A50+C500 133 55 6.2 18.3 1Luck E60+P175 204 46 9.0 16.8 1.4 E60+C600
26、197 40 7.4 20.3 0Carmichael E75+P200 705 40 6.5 13.7 1 E75+C600(total)37 6.8 13.8 0,Paclitaxel,两个紫杉类联合蒽环类的比较,TAX 306 AD%AC%RR 60 47 内脏 59 42肝脏 62 43肺 59 36/=3器官 60 41辅助化疗 54 41,TAX 307 TAC FACRR 55%42%P=.008,蒽环类与紫杉类失败后的化疗,Capecitabine Vinorebine Gemcitabine,希罗达单药对泰素难治性MBC(n=135),n(%)C.I.(%)-OR(CR/PR
27、)27 20 14-28CR 3 2 0-6SD 54 40 32-49PD 46 34 26-43(Blum,ASCO 1998)-MS 12.8 mo,MDR8.1 mo,MTTP 3.1 mo.,希罗达和多西紫杉醇联合化疗,511例MBC随机分组 1 希罗达 1250mg/m2 bid d1-14 多西紫杉醇 75mg/m2 d1 q21d 2 多西紫杉醇 100mg/m2 d1 q21d,所有病人都用过蒽环类，80%内脏转移，2/3接受过2/3线研究药物治疗。,有效率 42%vs 30%P=.006 TTP 14.5m 11.5m P=.0126,单个D更多中粒减少性发热，联合组更多3
28、/4级腹泻、胃炎和HFS.住院和SAE相当。,FDA 2001.09 批准泰素帝/希罗达联合治疗转移性乳腺癌,异长春花硷（Vinorelbine）,Vinorelbine-Gemcitabine Combination(1),Previous adjuvant anthracycline(n=10)first-or second-line(n=15)方案Gem1200 mg/m2 d 1,8NVB 30 mg/m2 d 1,8 every 3 weeks疗效RR 44%SD 12%副作用 G 3/4 neutropenia 50%pts,Vinorelbine-Gemcitabine Comb
29、inations(2),First-line(n=45);second-line(n=15)方案Gemn 1000 mg/m2 days 1,5,and 21 NVB 30 mg/m2 days 1 and 21,q5w(G-CSF)疗效RR 55.5%first-line,40%second-lineSD 27%first-line,33%second-line副作用Grade 3-4 neutropenia 8%Grade 3 anemia 5%,健择,Gemcitabine 单药治疗MBC,N=39(35 evaluable)Gem 1200/m2 d1,8,15,q28d 4CR,9P
30、R,37%ORR.MS 17.8m,Median TTP 5 months G3 neutropenia 30.3%Thrombocytopenia 6.3%Nausea/vomiting 10.3%.,Blackstein first-line monotherapy in abc,Gemcitabine 单药治疗 MBC,N=47(41 evaluable)Gem 1200 mg/m2 d 1,8,15 Q 28d ORR 29%(4 CR,8 PR)中位有效时间 8.1 months G 3/4 ANC28%G 3 PLT 6%衰弱是最常见的非造血系统毒性,second-or third
31、-line study in MBC-Spielmann,Gemcitabine 单药治疗MBC,Carmicheal N=44(40 evaluable)Gem 800mg/m2 d1,8,15,q28d 3CR,7PR,25%ORR.MS 11.5m,MDR13.5mBrodowicz N=25 Gem 1250/m2 d1,8,15,q28d 1CR,3PR,34%ORR,Gerson N=19 Gem 1250/m2 d1,8,15,q28d 2CR,6PR,7SD,42%ORR,MS10.4m,紫杉类和健择联合,蒽环类-健择,Neoadjuvant IIIB,N=39 Gem 120
32、0mg/m2 d1,8 ADR 60mg/m2 d1 q21d ORR 95%,7CRFirst line MBC,n=42 Gem 800-1000mg/m2 d1,8,15 ADR 25mg/m2 d1,8,15 q28d ORR 55%,3CR M-TTP 11.5m MST 27m,Epi-Gem-Taxol-Combinations（TEG）,First line for MBC,n=36Epirubicin 90 mg/m2 d1 paclitaxel 175 mg/m2 d1 Gem 1000mg/m2 d1,4q21d6个疗程后年龄 60yr，疗效达到CR,PR,SD者接受 H
33、DCT作为巩固治疗。,ORR 92%,11CR,ORR 96%in HDCTM-PFS 21mToxicity(G3/4)neutropenia37%Dose delays in 34%Dose reductions 14%,赫赛汀,Trastuzumab单药治疗难治性MBC,难治性MBC(1-2个方案失败)222例，单用Herceptin，RR 15%,MDR 9.1 mo.Cobleigh MA JCO 19992.单用Herceptin,一线治疗MBC112例，（半数病人ADR辅助化疗）RR25%,心脏毒性5例（都有使用ADR或心脏病史）Vogel,Breast Cancer Res t
34、reat 1998,Trastuzumab与化疗合用 一线治疗MBC,随机多国对照III期临床研究：Her2/neu+MBC,No ADR in adj Group 1 AC+Herceptin Group 2 AC aloneADR in adj Group 1 Paclitaxol+Herceptin group 2 Paclitaxol alone,Results CT alone CT/Herceptin P value RR 29%45%0.0001TTP 4.5mo 7.2mo 0.0001MST 20.3mo 25.4=0.025,Slamon D Asco98,Trastuzu
35、mab-Gemcitabin in MBC,Gem 1200 mg/m2 days 1,8 q 21 d Trastuzumab 4 mg/kg over 90 min（首次）2 mg/kg qw HER-2 2+39%3+61%first 38 pts 32%RR,median TTP 6.7 months,median OS 10.2 months.Grade 4 neutropenia 2 pts and febrile neutropenia.,Trastuzumab-gemcitabine N=64,3 prior chemotherapy regimens for MBC,晚期和转
36、移性乳腺癌治疗目的和手段,所有的治疗都是姑息的，中位生存时间2-3年。首先考虑内分泌治疗延缓病变发展，而不是追求有效率。不要太急于开始化疗。,乳腺癌化疗的进展,1.辅助治疗：泰素在辅助治疗获得批准提高蒽环类的药物剂量2.在新辅助化疗的进展提高蒽环类的剂量泰素类与蒽环类的联合应用3.转移性乳腺癌的一线治疗蒽环类仍然是主要化疗药物高剂量化疗并无优点每周使用TXN的趋势新的肿瘤标志用于病人的选择（Herceptin）Need to redefine treatment strategy for 1st line,乳腺癌病例讨论,病例1,患者57岁,女,绝经后浸润性小叶癌乳腺改良根治切除术，术后乳腺重建肿瘤cm，病理分级：分化差（G 3）ER+,PR+,Her2 FISH 阳性腋下淋巴结7/20阳性,治疗,术后TAC 6个疗程（Doce ADM CTX）,化疗结束后12个月，出现同侧锁骨上淋巴结转移、双肺小的（1.5cm）结节，以及肝脏右叶占位病变。右锁骨上淋巴结细针穿刺活检为：转移性腺癌。CBC:Hgb 11.0g/L,WBC 3.0 109/L(ANC 1700),PLT 130109/L。血液生化正常。ECOG 1。,讨论,如何选择化疗方案和剂量，疗程。什么是最有意义的治疗终点（Endpoint)，客观有效率还是TTP,TTF,OS,QL,
