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1、遗传代谢性肝病,一、遗传代谢病,(),构成人体的物质基础,?,蛋白：,脂蛋白、糖蛋白,?,氨基酸：,40,余种,?,碳水化合物：,葡萄糖、果糖、乳糖、多糖,?,脂肪：,甘油三酯、胆固醇、脂肪酸,?,电解质：,钠、钾、氯、镁,?,矿物质,:,钙、磷、铜、铁、锌,?,维生素：,A,、,B,、,C,、,D,、,E,?,激素：,甲状腺素、肾上腺素、胰岛素,?,其他：,核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤,已命名遗传代谢病,500,余种,氨基酸,苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿,症、枫糖尿症,有机酸,甲基丙二酸血症、丙酸,血症、异戊酸血症,尿素,尿素循环障碍、缺陷病,脂肪酸,戊二酸尿症、中链脂肪酸代,谢异常,碳水化合物,半乳
2、糖血症、糖原累积,遗传代谢异常的概念模式,A,B,a,b,C,D,F,血中,?,尿中浓度增高,?,过量,细胞,?,体液中浓度下降,?,不足,所谓代谢异常是指正常的酶反应异常导致的反应底物和生成物的,不平衡，因此产生底物,蓄积导致神经系统中毒表现和生成物不,足导致生长发育落后，通过分析反应底物和生成,物的不平衡可,以推测代谢异常部位，提出合理的治疗方案。,!,遗传,性代,谢,疾病的特点,?,严重代谢紊乱可致死亡，常有同胞病史,?,常累及神经系统，生长发育落后，智力落后,?,临床表现无特征性,?,代谢产物堆积常累及肝脏，导致黄疸、肝脏,长大、肝功损害,?,诊断需要依赖于特殊检查技术,?,需要终身治
3、疗,*,病种多,迄今已发现,500,余种，每种疾病发病率不,高，整体发病率高达,1/500,活产婴儿,*,遗传方式复杂,多数,常隐，如：,少数,常显，如：家族性高胆固醇血症,X,连锁遗传，如：高氨血症,2,型,线粒体基因遗传，如：,*,表型复杂,胎儿,-,老年,发病,相同疾病轻重不等,.2000,遗传代谢病的临床表现,1.,神经系统损害,智力低下或倒退；惊厥；精神行为,异常；意识障碍；可于各个年龄发病，,婴幼儿期最多，也可见于成人。,2,代谢紊乱,有机酸尿症,酮症性低血糖、代谢性,酸中毒,脂肪酸,氧化障碍,非酮症性低血,需要考,虑,的,临,床症状,?,生后不久喂乳困,难,，呕吐，腹泻，异味，哭
4、声尖高或,无力，肌,张,力亢,进,或低下，,痉挛,，嗜睡，昏睡，皮炎，,湿疹，色素缺失，毛,发,色黄，脆弱。,?,乳幼儿期生,长发,育落后，智力低下，原因,不明呕吐,，抽搐，,严,重偏食。,?,面容异常，不明原因肝脾,肿,大，心,脏长,大伴心功不,全,?,代,谢,性酸中毒，,酮,症酸中毒，高氨血症，低血糖，,值,高，高乳酸血症,?,家族史，同胞死亡史，父母近,亲,婚,与临床表现相关联的示例,高氨血症,?,新生儿期发病的最重要指征，多见于尿素循,环异常，有机酸血症。,?,乳幼儿的高氨血症多见于脂肪酸氧化异常。,瓜氨酸血症,I,型与型（缺陷病）,代,谢,性酸中毒,?,多见于有机酸血症，如：甲基丙二
5、酸血症，,丙酸,血症，枫糖尿症，戊二酸血症型，异,戊酸血症，多种羧化酶缺乏症，以及线粒体,疾病，苯丙酮尿症等,?,。,?,代谢性酸中毒的表现形式取决于原发疾病的,代谢成分蓄积。,低血糖,?,多为糖代谢异常和脂肪酸氧化异常患者的合并指征,。,最常见的为糖原累积病，半乳糖血症，果糖不,耐症，果,糖,1,，,6,二磷酸酶缺乏症，部分有机酸,血症，脂肪酸氧化异常也常并发。,?,多发在空腹或负荷试验诱发时，糖原累积病的低,血糖,常伴有肝肿大，高乳酸血症，脂肪酸氧化,异常的低血,糖主要为无酮症酸中毒性，有机酸,血症的低血糖伴有,特异性的代谢谱。,黄疸,肝功异常,黄疸,肝功异常也作,为,乳幼儿代,谢,疾病的
6、重要,临,床参考指,标,，常,见,如丙,酮,酸激,酶,缺陷、抗胰蛋,白,酶,缺乏症、酪氨酸血症，最常,见,的,为,半乳糖,血症，缺陷病。,也包括胆,红,素代,谢,异常的,遗传,性疾病，如,进,行性,家族性肝内胆汁淤,积,症（），,综,合征,常用代谢分析方法,?,一般代谢筛查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮体、氨、,血气、脂肪、,?,单项检测方法：苯丙氨酸、总同型半胱氨酸、维生,素,12,、叶酸、生物素,?,一次多项目筛查方法,?,血液、尿液、脑脊液氨基酸分析,?,血液酯酰肉碱谱分析,?,血液脂肪酸分析,?,尿液有机酸分析,?,酶学分析：溶酶体酶、生物素酶、,?,基因分析,遗传,代,谢,性肝病的,检查,
7、急性,脑,病,代,谢,性酸中毒,低血糖,形,态,异常,?,血气，血氨,?,血气分析,?,血糖，负荷试验，,?,染色体，基因组学,生长发育和营养状况评估,血生化，胆汁酸，肌酶，铜蓝蛋白,病毒学检查（,，,）,超声多普勒等影像学检查,代,谢,疾病的,筛查,和,诊,断方法,?,筛查性诊断,?,个别成分特殊病种筛查法,(,）,?,尿代谢谱分析筛查法,(),?,脂酰肉碱分布氨基酸分析筛查法,(),?,确诊性诊断,?,酶学检查,(),：酶活性，酶蛋白,?,分子学检查,(),：基因学分析,常见遗传代谢性肝病,s,肝豆状核变性（,，），又称威尔逊氏病,s,）。是,一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率,1,：,3
8、00000-,50000,。遗传代谢性肝病中最多见的一种。,7B,基因缺陷所致,儿童期表现,多样性，可表现为无症状性转氨酶升高，急性肝,炎、暴发性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少,年帕金森起病也并不罕见。,病,理,肝活检：铜染色,（五）、临床表现,肝病症状,肝炎,肝硬化,肝衰竭,神经精神症状,锥体外系症状,精细动作困难,构音、咀嚼吞咽障碍,帕金森样症状,角膜环,环,皮肤改变,色素沉着,多毛,类似激素后表现,溶血性贫血,试验阴性,肾脏症状,血尿,氨基酸尿、糖尿,骨骼改变,关节疼痛,骨骼畸形,自发性骨折,需要警惕,?,不明原因的转氨酶升高,幼儿期,?,不明原因的溶血肝功损害,学龄期,?,不明原因的急
9、性肝功不全,年长儿,?,不明原因血尿伴肝功损害,?,不明原因的少年帕金森综合症,（六）、辅助检查,1,血常规：,s,实验阴性的溶血性贫血，肝硬化脾功能亢进白细胞，,血小板降低。,2,尿常规：部分病人尿中有红细胞，蛋白尿,3,血清铜蓝蛋白降低。,4,尿铜增加,5,眼环阳性,6,肝功异常：,7,脑可见豆状核及尾状核的部位异常信号，检查较敏感。,8,肝活检有助于诊断。,（七）、诊,断,（九）、治,疗（,1,）,1.,饮食疗法,低铜饮食,:,内脏、贝壳、坚果、蘑菇、巧克力,2,络合剂,青霉胺：,20,日（补充,6 25,日）,发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大,剥脱性皮炎、肾病综合征、红斑狼疮、骨髓抑制,
10、三乙烯四胺,二巯基丙磺酸钠,二巯基丁二酸,3,锌制剂,硫酸锌：儿童：,0.1,0.2,次，,3,次,/,日；,成人：,0.3,次，,3,次,/,日,醋酸锌,（九）、治,疗（,2,）,4,对症治疗,安坦、左旋多巴,5,肝移植,移植后效果明显优于其他原因所致终末期肝病,肝移植指征：,有爆发性肝炎的临床表现；,年轻病人有肝硬化和严重肝功失代偿，青霉胺治疗,3,月无效；,治疗有效，但治疗不能持续，造成严重且进行性发展的肝功能,不全或门脉高压反复胃肠道出血；,无严重肝功能不全但有顽固神经系统表现。,其他较常见遗传代谢性肝病,糖：肝糖原累积病；半乳糖血症,脂：戈谢病；尼曼,-,匹克病,氨基酸,:,缺陷病,
11、胆红素综合征，,糖原累积病,（,）,概述,?,糖原累积病是一组因参与糖原分解或合成代谢的酶缺乏所引起的,遗传代谢疾病。,?,目前至少发现有,12,种类型,?,为儿童期最常见的四种类型，型肌磷酸化酶缺陷为,成人最常见类型,?,型为葡萄糖,-6-,磷酸酶缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。具体,位点于,17q21,。分三个亚型，a；b；c。,?,肝大，严重低血糖可伴惊厥，生长落后，体形矮小，四肢较短，,具有洋娃娃样肥胖双颊,。,?,；血乳酸；、；年长儿高尿,酸血症。,?,肝脏病理肝细胞酷似植物细胞。染色阳,性，肝脏中糖原定量明显升高为,5,15100g,湿肝，,?,6,酶活性测定在正常的,10%,以下
12、，为确诊,依据。,?,饮食治疗：生玉米粉，每次,2,，,每,6h,一次，可维持血糖正常。,临床表现,缺陷病,?,蛋白为肝细胞线粒体内钙调节蛋白，天冬氨酸,/,谷氨酸载体,?,编码基因为,25A13,?,缺陷病为功能不足引发的遗传代谢病，机制阐述不完全。代谢堆,积，限制门冬氨酸产生，另一方面由于碳水化合物代谢产生大量,，因此碳水化合物过量摄入对缺陷病患者有一定危险性,?,临床表型从新生儿期肝内胆汁淤积症（,）到年长儿静息期（,偏食、高脂血症）直至成人期瓜氨酸血症型,?,亚裔人群不少见，我国遗传代谢病选择性筛查提示在遗传代谢病,高危患者中本病阳性率居第二位,临床表型分布,治疗措施,?,伴高氨血症发作,?,静息期,?,成人型瓜氨酸血症型,?,无乳糖和强化中链脂肪酸,的配方奶,补充脂溶性维,生素,?,控制感染，补充精氨酸，,血浆置换,?,口服精氨酸和提高饮食中,蛋白质摄入同时降低碳水,化合物摄入,?,肝移植,诊断思路,鉴别诊断,?,新生儿期起病，结合胆红,素升高为主，肝脾肿大,?,新生儿期非结合胆红素升,高,?,幼儿期无症状转氨酶升高,?,幼儿期梗阻性黄疸起病,?,年长儿急性肝炎起病,?,宫内感染、胆道闭锁鉴别,?,溶血病、病理性黄疸、母,乳性黄疸鉴别,?,进行性肌营养不良、病毒,性肝炎鉴别,?,胆总管囊肿鉴别,?,病毒性肝炎、自身免疫性,肝病鉴别,
