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1、第三章 外消旋体及其拆分,一、外消旋体及其性质,1、外消旋混合物,当二个对映体分子的亲和力,R.S R.R or S.S RR.R S.S.S,即每个晶体由同构型分子组成。这种由等量的两种相反构型晶体混合物构成的外消旋体称为外消旋混合物，称混晶。性质与一般混合物相似，m.p，溶解度。,2、外消旋化合物,亲和力：R.S R.R or S.S,RSRS,外消旋化合物m.p.纯对映体，且m.p.范围较窄，加入纯对映体引起m.p.,其它物理性质也与纯对映体不同。,3、外消旋固体溶液,两种不同构型分子间亲和力不大时：,RR SS RS,R S R R S S,（任意比例混杂）,这种外消旋体称为外消旋固体
2、溶液，其物理性质与纯对映体基本相同。,（i）外消旋混合物（ii）外消旋化合物（iii）固体溶液,利用红外光谱可区分外消旋化合物、外消旋混合物及外消旋固体溶液。只有外消旋化合物在固态下的红外光谱与纯对映体的光谱显出不同。,利用熔点和溶解度曲线也可区分这三种外消旋体：,从溶解度曲线可见，外消旋混合物或外消旋固体溶液的饱和溶液对于任一种纯对映体都已经是饱和的。而外消旋化合物的溶解度与其相应对映体的溶解度没有明显的联系。,二、外消旋体的拆分,“拆分”专指把一对对映异构体分开为光学活性的产物。外消旋体的拆分效果视不同的拆分对象，或不同的拆分方法而大为不同。,拆分方法可分为三类：,（1）利用物理性质建立的
3、方法，如结晶法、层析法等,（2）利用反应速度差异的动力学拆分法,（3）利用酶的特异性催化反应的酶拆分法,三、结晶法,1.形成非对映异构体,例：（Rsamp+Ssamp）+2Rre(RSamp.Rre)+(SSamp.Rre),利用生成的二种差向异构体的物理性质，如溶解度的不同，通过分步结晶进行分离。,拆分的关键是光学活性拆分剂的选择。要求：1.价廉易得；2.二种非对映体的溶解度有较大差异；3.易于回收循环使用。,1）酸和碱,拆分有机酸 天然生物碱：（-）-马钱子碱，（+）-辛可宁（-）-奎宁.（+）,(-)-苯乙胺等,拆分有机碱（+）-酒石酸，（+）-樟脑-10-磺酸，苯乙醇酸、苹果酸等。,马
4、钱子碱的盐酸盐（+）辛可宁（-）-奎宁（金鸡纳碱）（中枢神经兴奋剂）,2）氨基酸,3）醇,4）醛和酮,薄荷烷氧基甲酰肼 4-薄荷烷基氨基脲,2种晶拆分法及优先结晶法,（+）或（-）种晶（）混合物过饱和液（+）-or(-)-对映体优先析出 适当温度、浓度,种晶拆分：,优先结晶（适于外消旋混合物的拆分）：,（）混合物+试剂（）盐 结晶拆分,（必要条件：外消旋体的溶解度要比对映体的溶解度大。）,（熔点：E R;溶解度:E R),3.逆向结晶法,在外消旋体中加入一种与其中一种对映体相似的光学活性外加物，它能立体选择性地吸附于这种对映体结晶表面，阻碍其结晶生长。结果造成结晶速度的差异，使其中手性相反的对
5、映晶体过量析出，与种晶结果相反。因此称为逆向结晶法。,4.诱导不对称转化与优先结晶法结合,理论上外消旋体的拆分对于其中的每一种对映体的最大得率不超过50%，但如动力学控制与构型转化同时进行，在适宜条件下可获得高产率的拆分效果。该方法称为不对称转化优先结晶法。该法适于易消旋化的化合物，阻转异构化合物及含三价杂原子的化合物。,转化过程：,在结晶条件下易发生外消旋化情况有：,1）分子中的手性碳易发生烯醇化、差向异构化而外消旋化。例：,2）阻转异构化合物和含三价杂原子化合物外消旋化能垒较低，在生物碱存在下易发生不对称转化：,实例：用（+）-酒石酸拆分-氨基酸酯,四、层析拆分法,把手性的拆分试剂链连在固
6、定相上，再通过层析的方法进行拆分，这就是层析拆分法。其原理是由于固定相的手性基团与被拆分外消旋体中二个对映体的亲和力不同。,1手性络合物相（P.88）,2.手性聚合物相,1）手性聚丙烯酰胺衍生物,2）等规聚合的聚甲基丙烯酸三苯甲基酯（pTrMA）,乙烯聚合链形成手性环，可用于拆分醇、酯、胺等。,3)由手性联萘衍生的光活性冠醚,4)抗体模拟聚合物,以双官能团交联剂与其它的带有官能团的单体在以待拆分物的一个手性异构体为模板的情况下共聚，所生成的手性聚合物在脱去模板化合物之后即成为抗体模拟聚合物。可用于氨基酸的拆分。,3.配位体交换层析,将L-脯氨酸结合到离子交换树脂上，在与金属离子（Cu2+、Ni
7、2+）络合，即形成配位体交换树脂。当流动相带着DL-氨基酸通过柱体时，便发生配位体的竞争交换，达到分离的目的。可用于氨基酸、醇、酚、酮、羧酸等的拆分。,4.氢键结合,5.天然吸附剂,采用淀粉、纤维素、糖等作为光活性固定相。,五、动力学拆分法,1858年，Pasteur发现用灰绿青霉素发酵消旋酒石酸胺时，右旋体代谢比左旋体快，这是化学史上最初的动力学拆分。直到1981年，Sharpless等人报道外消旋的烯丙仲醇在不对称环氧化反应的条件下，其回收底物的ee达90%以上，才使动力学拆分在有机合成中具有现实意义。,k1 k2 时，反应未完成前，溶液中(+)-A(-)-A,分离后，得到具有一定光学活性
8、的（+）-A。此种分离方法称为动力学拆分。,例：,（）-,动力学拆分的结果，一方面回收（-）-对映体，另一方面生产对映体过量的（-）-还原产物。,动力学拆分的某些代表性例子：,1、手性仲醇（胺）的不对称酰化,2、手性仲醇的不对称氧化,3、Sharpless不对称环氧化,4、不对称双羟基化法,5、手性催化剂控制下的动力学拆分,手性仲醇的不对称氧化,S-对映体反应速度比R-对映体快，当反应进行过半时（例如转化率60%）使反应停止，便获得高光学纯度的R-对映体和环氧醇。反之，若用D-（-）-DIPT，则获得S-对映体。,上述为经典动力学拆分，缺点为：,1、从起始外消旋原料出发，得到的光学纯产物最大产
9、量为 50%。,2、回收底物和产物的对映体纯度及拆分反应的选择性与时间有关，底物转化为产物的量越少，ee值越低。,3、许多情况下，仅一个异构体是所需的，另一个对映体很少或几乎没用。,动态动力学拆分：在拆分过程中伴随有底物的现场消旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为产物的一个单一对映体。,当的立体异构化速度相对于反应速度足够大时，即：,Kinv kr or ks,且选择性E=kr/ks 值足够大时，这一动力学二级不对称反应原则上可以从起始的消旋原料得到对映体纯的产物R or Ps,产率大于，理论上达到100%.,动力学拆分只与反应的选择性E值有关，不受底物转化率的影响，因而拆分过程对映专一性更
10、强。当反应伴随有新的手性中心产生时，也可以对映选择性合成某一非对映异构体。,一个动态拆分要想得到高的ee值，某反应的选择性必须要高，当：,19 e.e.=90%=40 e.e.=95%=100 e.e.=98%(要想得到超过这一e.e.值产物，只能采用酶的专一性反应才能实现),动态动力学拆分还受到平行反应和消旋化反应的动力学参数影响。为提供充足的高反应活性对映体R，要求消旋化过程(kinv)至少与快反应对映体转化过程（kr）的速度相等或更快。如达不到这一条件，则会慢慢地转化为经典动力学拆分。,为了保证有效的动态动力学拆分效果，必须满足下述条件：,（）动力学拆分过程不可逆；（）底物的构型不稳定，
11、能在反应条件下发生立体转化；（）E值尽可能大，一般不低于；（）在高E值下，Kinv至少要与快反应对映体的kr相等，当E值中等时，要求Kinv大约比kr大倍（）产物在反应条件下应能稳定存在且不会发生消旋化。,实例1：化合物在手性钌催化剂RuBr2R-BINAP作用下加氢，产物Syn-8的光学纯度可达，收率高达。（化学法动态动力学拆分）,ksyn kanti,实例：酶法动态动力学拆分,酶具有严格的专一性。对于外消旋体，酶能选择催化其中一种对映体反应而对另一种几乎不催化。,例3、酶法催化动力学拆分,抗炎止痛药Ketorolac（3），其（）异构体的药效比（）异构体强。下述反应在PH=9.7下，由于烯
12、醇化很易消旋化。用从灰色链霉菌中提取的蛋白酶对进行拆分，可得高药效产物(-)-(S)-3，产率（e.e.85%）。,OH-,-,酶在加热或酸性条件下都容易失活，同时间歇式反应分离、操作麻烦，回收率低。因此发展了固定化酶法。固定化酶法就是把酶固定在不溶性载体，多官能团试剂或凝胶上面。该法具有增加酶的稳定性，易于分离、提高纯度和回收率，生产连续化、成本低等特点。,实例4：使用手性助剂的动力学拆分,当 Nu=PhCH2NH2时，主要生成（）（74de）=丙二酸二甲酯钠时，主要生成(2)(55%60%.de)(1)与(2)中的助剂易于除去，达到拆分的目的。,实例5、晶体诱导动态拆分,在溶液中加入某单一
13、对映体的晶体，或者消旋溶液中某一对映体偶然首先结晶，可实现晶体诱导动态拆分。该法限制性大，晶体重新溶解时易于再次消旋化。使用手性助剂可选择性地与底物的某一对映异构体结合，形成非对映异构体盐或复合物，优先从溶液中结晶出来。,七、平行动力学拆分,1997年Vedejs和Chen发展了一种新的拆分方法平行动力学拆分(Parallel Kinetic Resolution)。他们使用二个具有互补立体选择性的手性试剂（催化剂），使底物的二个异构体在竞争反应中保持最适的 1:1 比例，从而能得到最大e.e.值和转化率的二个对映异构体产物。,反应底物为一对对映体()-和()-的消旋混合物，二个手性试剂Z1和
14、Z2对底物的二个对映体具有相似反应活性，而立体选择性恰好相反，从Z1可得对映体()-和()-，从2得()-2和()-2。,假设：快反应速率常数K1(R)=K2(S)慢反应速率常数 K1(S)=K2(R),理想情况下：(R)-E和(S)-E总的转化速度相等 且起始对映体浓度：(R)-E:(S)-E=1:1 始终不变,因此转化过程中，四个可能产物,从反应选择性 E1=K1(R)/K1(S)和 E2=K2(S)/K2(R)可直接测出P1和P2的对映体纯度。,在理想的平行动力学拆分条件下，反应的立体选择性 E=49(100%转化)时，所得二个产物的e.e.达到。而为了达到同样拆分效果，经典动力学拆分常
15、要E=200(50%转化)。,实例：,(S)-异构体（42）,(R)醇（41）,(S)-29:e.e.88%,产率46%28:de 95%,产率49%.,八、一种新型手性拆分方法包结拆分,传统的拆分方法由于涉及化学反应，不可避免地存在操作繁琐和拆分剂难以回收等问题。分子包结现象是一种分子间的非共价键相互作用，利用它来拆分外消旋体是近年来发展起来的一种拆分新方法。它成功地用于酮、酯、醇、亚砜、铵盐、糖等的拆分。,、研究方法,手性包结拆分一般过程如下：,手性包结拆分属于分子手性识别的范畴（分子手性识别原理遵守“三点相互作用”概念，详见其它参考文献，如T.D.Booth等，Chirality,199
16、7.9.96),F.Toda在1981年成功地利用化合物1拆分了化合物2和3：,D.J.Cram通过核磁共振研究发现，手性立体化合物（S.S）-H-1能选择性包结（R）-4。在0C时包结复合物（S.S）-H-1（R）-4比（S.S）-H-1（S）-4约稳定266卡摩尔。,H-1 4,手形包结能力强的分子应是：,（1）分子中有OH、NH等能形成氢键的官能团，且这些官能团附近有位阻较大的取代基；,（2）分子骨架刚性较大；,（3）分子中有能产生次级作用如（-相互作用）的官能团；,（4）与客体分子对称性类似；,（5）分子的不对称中心与主、客体分子的相互作用基团空间位置近。,九、光学纯度和对映过量值的测
17、定,对映体纯度表示法常见有二种，即：OP(光学纯度)，ee(对映体过量值)。,OP：纯的对映体的比旋除以观察到的比旋。,若(R)(S),若(R)(S),ee：两种对映体R和S的百分含量之差。,假如比旋和组成呈线性关系，且没有实验误差，此时：,式中R和S分别表示R和S的摩尔分数，R+S=1。,如果产物 A 和 B 是非对映异构体，当 A B 时，立体选向百分率 为,当 B A 时，立体选向百分率 为,一般情况下可用测量对映体的旋光度来求得OP或ee。但当没有纯对映体的旋光度或旋光度与浓度不呈线性关系时，则无法用旋光度计算OP或ee，目前可用色谱法或核磁共振法。,1、气相色谱法,（产物）（纯手性试剂）,从分开峰的面积可求出A的光学纯度。另外，采用光活性固定相的气相色谱法，高压液相色谱法也可测定光学纯度。,2、核磁共振谱法,
