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1、,第七章药物对神经系统的毒性作用,五,四,三,二,一,神经损伤的生理学与形态学,神经毒性损害的特点,影响神经毒性作用的因素,神经毒性作用机制,药物引起神经系统损害,授课内容,神经系统由脑、脊髓以及附于脑和脊髓的周围神经组成。,1 控制和调节其它系统的活动,2 维持肌体与外环境间的统一,3 作为高级神经活动的物质基础,功 能：,定 义：,一 神经损伤的生理学与形态学,中枢神经系统,外周神经系统,脑,脊髓,脑神经,脊髓神经,传入神经,传出神经,交感神经,副交感神经,运动神经系统（支配骨骼肌）,自主神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）,靶器官靶组织,一 神经系统的组成,吃梅、看梅、谈梅、看到“梅”字分
2、泌唾液,一 神经损伤的生理学与形态学,其它：谈虎色变；一朝被蛇咬，十年怕草绳,一 神经损伤的生理学与形态学,脑脊髓,感受器,传入神经,效应器,传出神经,缩手反射,反射弧,一 神经损伤的生理学与形态学,神经系统的细胞组成及功能,神经细胞（神经元）神经细胞体 神经突起（轴突和树突）,感觉神经元，运动神经元，联络神经元,双极神经元 假单极神经元,突起数目：,多极神经元,感受体内外各种刺激并引起兴奋或抑制 对不同来源的兴奋或抑制进行综合分析 可将神经信息转变为激素信息(部分),功 能：,神经胶质细胞 星型胶质细胞 少突胶质细胞,功 能,小胶质细胞雪旺氏细胞,1 保护作用2 作为联系中枢神经系统与免疫
3、系统的纽带,神经系统的细胞组成及功能,一 神经损伤的生理学与形态学,一 神经损伤的生理学与形态学,突触前膜 突触间隙 突触后膜,一 神经损伤的生理学与形态学,胞体或树突膜上的受体部位 产生动作电位的起始部位 传导神经冲动的部位 引起递质释放的部位,*神经元的四个重要功能部分,二 神经毒性损害的特点,受损的表现会较早出现；临床表现有：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作,1、受损表现出现早2、发育中的神经系统对某些类型 的损伤非常敏感3、直接和间接损害4、基本的生命活性物质常是神经 毒作用的靶部位5、神经元再生能力差6、轴突的再生能力
4、7、长神经干的再生需要较长时间8、其他,神经毒性可发生在生命周期中的任 何阶段对发育中神经系统的损害，后果可 能在发育成熟以后才表现出来。,神经系统新陈代谢快；重量占体重的2.5%、耗氧量占 20%、供血量占15%神经系统不仅受外源化合物的直接作 用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接 受损。,递质的前体 合成酶 储存囊泡 摄取及释放递质的相关因子 受体 递质的灭活和降解酶 递质分解产物,一般认为成人的神经元不再进 行细胞分裂；功能的恢复依赖于受损神经分 支的再生长和存活细胞的再连 接。,CNS中，受外源性化学物质损害 的轴突再生效果很差；外周神经系统中，轴突的再生也 非常缓慢，且再生后功能也不完全
5、,修复需要轴浆运输，需要较长时间,阈值及非线性剂量反应关系年龄因素的影响,二 神经毒性损害的特点,接触神经毒性读物,吸收、分布、生物转化,原形或活性代谢读物进入神经系统,神经性毒物与生物化学,靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性,结构改变 结构分子水平 结构膜水平 结构细胞器水平 结构细胞水平 结构多细胞水平 结构肉眼观,功能缺失 功能精神行为 功能神经药理 功能电生理,修复，修复分子水平修复细胞水平,（-）,（+）,神经性毒物作用示意图,排泄、贮存、失活,一）神经递质与神经毒性,三 神经毒性作用机制,神经元是以生物电的方式接受或传递信息的特别细胞。细胞间冲动的传递是依赖于称之为突出的特别
6、结构。突触前膜含有神经递质的前体、合成酶、贮存囊泡，摄取释放神经递质因子等，后膜含有特别的受体、有关的效应机制以及灭活和降解酶等。正常的突触传递取决于许多生物化学和电化学过程及其和谐的相互作用，包括,1 抵达的动作电位引起突出前细胞释放神经递质 2 释放入突触间隙的神经递质与高独特异部位，即受体相互作用 3 将化学信息输入，并重新变成电信号或调节其它神经化学的过程,三 神经毒性作用机制,二）受体与神经毒性,中枢神经递质的受体按其传导机制分为四类：,G蛋白介导受体,离子通道偶联的门控受体,别构位点电压门空通道受体,细胞内甾体受体,1,2,3,4,作为受体配基的外源化合物毒物受体与受体间的作用类型
7、,受体的毒性作用,）模拟内源性配基，引起激动剂样作用）药物结合与受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配基的作用）药物对受体产生别构效应,三）细胞信号传导与神经毒性,三 神经毒性作用机制,钙与神经毒性,在细胞内维持钙稳态，参与信号传导某些受体激活后，通道蛋白的偶联直接打开钙通道细胞内钙受体钙调蛋白，通过复合物激活靶酶引起生物效应钙离子介导中毒机制研究中，时间因素，空间分布都很重要,cAMP 和 cGMP 与神经毒性,毒物通过干扰cAMP和cGMP，抑制合成或降解的酶，从而显著地影 响中枢神经功能 例如：茶和咖啡中的生物碱浓度高时可通过抑制降解cAMP和cGMP 的酶而影响环核苷酸系统,四 影
8、响神经毒理作用的因素,1 最主要的取决于药物的分子构型和理化性质2 人和动物的种属差异、年龄、生理或病理状态3 中毒条件和外环境的影响,五 药物引起的神经系统损害,1 脑损伤2 脑神经损伤,3 脊髓损伤4 精神损伤,神经毒理学,五 药物引起的神经系统损害,1 脑损伤,直接作用,变态反应,炎症反应,弥漫性出血,脱髓鞘性病变,脑炎,癫痫,脑血管损坏,脑炎,狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破伤风抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清,疫苗和抗毒血清,头痛、意识障碍、失明,死亡率高,脑室或鞘内青霉素注射,意识障碍、肌阵挛、抽搐,萘啶酸,脑损害,意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、,脑损害,小脑综合征,药物及毒物：甲
9、基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮 临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚,1 脑损伤,脑血管损伤,良性颅内压增高,四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素,颅内出血,肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶,硝酸甘油,脑梗塞,雌激素,颅内动脉、静脉、静脉窦血栓,1 脑损伤,2 脑神经损伤,视神经损害,乙胺丁醇、异烟肼氯霉素、青霉胺、地高辛、保泰松、等及有机砷可损害视神经，但较少见,耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性,氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星,利尿酸、呋噻咪水杨酸盐、奎宁奎尼丁,脊髓损伤,横贯性脊髓炎,大剂量造影剂,急性上行性麻痹,狂犬
10、疫苗,破伤风疫苗,胸腰段脊髓炎,鞘内注射青霉素,永久性脊髓损伤,鞘内注射皮质激素,蛛网膜炎,一过性或永久性上行麻痹,鞘内注射甲氨碟呤,3 脊髓损伤,异烟肼,与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶,氨基酸代谢障碍,中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少,兴奋、失眠、惊厥等、健忘症,周围神经损伤,利血平,消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺,抑郁,糖皮质激素,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快、失眠、激动、精神错乱,4 精神异常,1 神经系统的组成和功能2 神经元和神经细胞的分类和功能3 神经毒性损害的特点4 影响神经毒理作用的因素5 药物引起的神经系统损害6 举例说明何种药物可引起脊髓损害的类型和机制,第七章 总 结,
