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1、免疫科药物治疗,2017年10月20日病房小讲课,2020/11/4,1,分类,非甾体抗炎药NSAIDs糖皮质激素改善病情抗风湿药物DMARDS生物制剂,2020/11/4,2,花生四烯酸,COX1组织型要素酶,COX2炎症刺激诱导表达,胃肠保护作用血小板活性肾保护作用加重炎症,前列腺素,前列腺素,炎症疼痛发热组织修复慢性炎症的抗炎作用,COX2选择性NSAIDs,非选择性NSAIDs,不良反应：消化道出血肾脏损害血液系统毒性,NSAIDs,2020/11/4,3,NSAIDs,分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生；COX-1特异性抑制：小剂量ASA;COX-2选择性抑制：美洛昔
2、康、依托考昔；COX-2特异性抑制：塞来昔布不良反应：胃肠道不良事件（COX-2、肠溶性、非口服）心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性（高血压、水肿、肾功能不全）过敏（光过敏、S-J Syn、哮喘）其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨）妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血）,2020/11/4,4,NSAIDs选择原则,NSAIDs各自作用特点尽量减少药物剂量和疗程不联合使用，适时换药根据病种（风湿热、川崎病大剂量ASA；AS吲哚美辛）评估患者风险（GI西乐葆；肾病酌情减量）过敏史（磺胺过敏塞来昔布；哮喘ASA；ReyeASA）药物相互作用,2020/11/4,5,常用NSAIDs,洛索洛芬（
3、乐松）胃肠和心血管安全性（前体药物/COX1和COX2平衡抑制）起效快（15分钟），60180mg/d美洛昔康（莫比可）COX2选择性抑制剂，可增加MTX毒性，7.515mg/d塞来昔布（西乐葆）COX2特异性抑制剂，磺胺过敏慎用，200mg400mg/d依托考昔（安康信）COX2选择性抑制剂，抗炎止痛作用强，60mg120mg/d,2020/11/4,6,糖皮质激素,基本作用机理：经糖皮质激素受体，特异性受体或非特异性膜介导免疫调节机制：T细胞抑制活性和诱导凋亡，细胞因子调节抗炎机制：抑制前列腺素的产生,2020/11/4,7,糖皮质激素作用机制,2020/11/4,8,糖皮质激素,短效 氢
4、化可的松中效 强的松、甲强龙、曲安西龙长效 地塞米松、倍他米松混合制剂：得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效,2020/11/4,9,GC等效剂量,2020/11/4,10,糖皮质激素的临床应用,给药剂量：给药方式：每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注预防骨质疏松，预防GIB，BG&BP监测,2020/11/4,11,糖皮质激素的临床应用,如何减量：30mg/d，5mg/12w；2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w灵活掌握，小剂量时慢减，摸索个体最低维持剂量围手术期、应
5、激保护；感染性发热小剂量GC调整肝病：泼尼松 vs泼尼松龙，可的松vs氢化可的松妊娠和哺乳：转运蛋白亲和力&胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿：生长迟缓/唇裂（尤其孕早期）哺乳：用药4小时内避免哺乳,2020/11/4,12,糖皮质激素的副作用,骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化、心律失常代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合精神行为：失眠、情绪不稳、认知障碍,青光眼、白内障,动脉硬化,消化
6、道出血,骨质疏松、股骨头坏死,TB,肌病,2020/11/4,13,激素与其他药物相互作用,2020/11/4,14,激素与感染,流行病学调查发现激素10mg/日，感染几率不增加或者仅仅轻度增加（only slightly）20-40mg/日：感染几率增加，RR值1.3-3.6风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关感染几率因疾病而各异,2020/11/4,15,激素冲击治疗MP Pulse therapy,严格把握适应症:病情明显活动且存在“危象”organ/life-threatening密切筛查禁忌症：妊娠、泌乳，感染，当前消化性溃疡，青光眼、难以控制的高血压、糖尿病是否增加感染风险？尚无循证医
7、学证据疾病活动本身亦可增加感染风险低白蛋白血症增加死亡风险,2020/11/4,16,激素冲击治疗MP pulse therapy,标准做法：甲强龙1000mg/d3-5天作用机制更多的是免疫调剂作用，而不是免疫抑制作用降低循环中的单核细胞、淋巴细胞计数抑制淋巴细胞转化抑制炎症因子TNF-a,IFN-a,IL-1,IL-2,IL-37产生对于HPA轴抑制小过长期口服激素,2020/11/4,17,ISD/DMARDs（immunosuppressive drugs/disease modifying anti-rheumatic drugs）,2020/11/4,18,环磷酰胺(Cycloph
8、osphamide)CTX/CYC,【特殊不良反应】骨髓抑制 出血性膀胱炎 性腺毒性 继发肿瘤 卵巢早衰 精子减少 致畸，尤其孕早期，孕前停1-3个月,SLE重要脏器损害（LN、NPSLE）系统性血管炎；RA血管炎、RA肺间质病变；炎症性眼病,细胞毒免疫抑制抗炎,肾损害、肾功能不全患者,烷化剂,【用法与用量】口服：100mg qod 静脉：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m,2020/11/4,19,环孢素A(Cyclosporin)CsA,【特殊的不良反应】肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 可逆性后部白质脑病（PRES）高钾、低镁、高尿酸 增加皮癌、淋巴瘤
9、风险 药物相互作用多【用法与用量】口服：35mg/kg d,钙调磷酸酶,难治RASLE-LN、AIH、PLtPM/DM 纵隔气肿BD眼病 HPS,与亲环蛋白形成复合物,IL-2基因转录T细胞激活,监测血压、肝肾功能、电解质血药浓度 200pg/ml血Cr升高30%应减量；Cr仍持续升高需停药；血压显著增高需停药,优势：没有骨髓抑制起效较快2w4w,孕期小剂量使用相对安全哺乳期禁用,2020/11/4,20,可逆性后部白质脑病,2020/11/4,21,他克莫司（tacrolimus）FK506,与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍,难治性RA；SLE-LN、顽固皮疹其他自身免疫性疾病,
10、【特殊的不良反应】高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 药物相互作用（伊曲威凡）【用法与用量】口服：0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度：3-10ng/ml,2020/11/4,22,霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil)MMF,【不良反应】感染 骨髓抑制【注意事项】费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢【用法与用量】口服：13g/d,抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖,阻断嘌呤核苷酸经典合成途径,SLE-LN血管炎,优势：不良反应少，肝肾毒性小，缺点；起效慢，警惕重症感染不推荐和AZA联用,
11、WBC3.0109/L，减半WBC2.0109/L，停药,淋巴细胞缺乏补救合成途径,2020/11/4,23,甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX,【用法与用量】68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周，每周用药一次！鞘注 10mg/次；副作用的处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。【特殊不良反应】肺损害:急性间质性肺炎 肺间质纤维化 非心源性肺水肿 胸膜炎 肺结节 口腔溃疡、脱发、皮疹 肝损害 骨髓抑制,叶酸类似物抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成,RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD；多肌炎及皮肌炎；SLE中枢受累的鞘内注射；,生育方面：女性影响小，男性可逆性不育致畸作
12、用孕前3个月停药，并积极补充叶酸哺乳期禁用,与TMPco联用需小心！,炎细胞增殖凋亡单核和淋巴细胞因子,2020/11/4,24,来氟米特(Leflunomide)LEF,【特殊不良反应】腹泻 皮疹 肝损 白细胞下降 脱发【用法与用量】口服：1020mg qd,抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶从头合成抑制活化淋巴细胞,RAAS、银屑病SLE、SS、SSc、PM WG、BD,半衰期长（2W，肠肝再循环，90%洗脱需28d）生育方面：致畸作用 孕前洗脱：洗脱用消胆胺（考来烯胺）8g tid11天 洗脱后再等3个月 血浆浓度要小于0.02mg/L妊娠期及哺乳期禁用,2020/11/4,25,硫唑嘌呤(Az
13、athioprine)AZA,【不良反应】骨髓抑制（初始4-10周）GI反应【用法与用量】口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。妊娠期可用,联合或维持用药系统性血管炎 SLE/DM/银屑病皮损/Weber-Christian,【注意事项】WBC3.0109/L停药;合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3；肾功能不全者应根据Ccr减量；合用ACEI血液系统不良反应发生率增高,AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成及代谢,6-MP的代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XO：黄嘌呤氧化酶,遗传 1/300,2020/11
14、/4,26,雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook)T2,【常见不良反应】生殖系统毒性 肝损害 皮肤变黑【用法与用量】口服：1020mg tid,【注意事项】儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用；性腺抑制与剂量、疗程、患者年龄相关：育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱；服药半年后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复；40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；,抗炎免疫抑制性细胞抑制,RASLE,2020/11/4,27,羟氯喹(hydroxychloroquine)HCQ/纷乐,【特殊不良反应】眼部病变：视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄“牛眼”征；视网膜
15、病变停药后仍会进展。【注意事项】（1）非光敏性牛皮癣及卟啉症慎用；（2）定期眼科检查；【用法与用量】200mg Bid,光保护作用抗血栓调节脂代谢降糖,光过敏、SLE皮损、DLE 关节炎：RA、SLE、SS APS妊娠期使用较安全,欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次,抑制淋巴细胞转化抑制浆细胞活性抗炎作用,2020/11/4,28,柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)SASP,【特殊不良反应】过敏反应；血液系统毒性，男性生殖系统影响 通过胎盘，分泌入乳汁;尿色变黄、出汗、流泪【用法用量】0.5g bid11.5g bi
16、d 48周起效，最大疗效、副作用23月后,RA、JIA SpA外周关节炎 IBD,抑制花生四烯酸级联反应 免疫调节,5-ASA+SP,磺胺和水杨酸过敏者血小板、粒细胞减少尿路梗阻G-6-PD缺乏（蚕豆病）拟生育的男性生育方面：男性精子减少，停药二三月可恢复女性生育和胎儿影响小哺乳期慎用小儿出血性腹泻case,2020/11/4,29,沙利度胺(Thalidomide),【不良反应】嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎【用法与用量】口服：25mg 睡前服用，逐渐加量300mg/d。,抗炎免疫调节抑制血管新生减少TNF-表达,结节红斑皮肤黏膜损害BD、AS、RA,【注意事项】服药前4周停药后4周内严
17、格避孕;同时服用blocker，警惕心衰和血栓；中性粒细胞少于750/ul者不要服用,2020/11/4,30,白芍总甙(Total Glucosides of Paeony)TGP,抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠,辅助用药，安全,【不良反应】腹泻【注意事项】有肝保护作用，适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药可能拮抗CTX、CsA作用；【用法与用量】口服：600mg tid,优势：无骨髓抑制无生殖系统毒性无肝肾损害 缺点：效果弱,2020/11/4,31,联合用药,RA/JIA：小剂量激素+MTX/MTX+生物制剂SLE（血管炎）：激素+CTXPM/DM(无ILD)：激素+MTXPM/DM(有IL
18、D)：激素+CTXSLE伴PLT下降：激素+FK506CsASLE仅有皮损、发热、关节炎：中等剂量激素+HCQ近绝经期妇女：可联合使用T2；孕妇：HCQ、AZA、FK506/CsA,2020/11/4,32,生物制剂,单克隆抗体受体Fc融合蛋白受体抗体,细胞因子拮抗剂 TNFa、IL-1、IL-6、BAFF共刺激信号阻断剂 CTLA-4细胞清除 CD20,2020/11/4,33,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,2020/11/4,34,生物制剂,2020/11/4,35,秋水仙碱,干扰以中性粒细胞介导为主的炎症反应的多个环节，主要通过干扰细胞内纤维微管形成，阻断中性粒细胞活动性和趋化能力。可降低趋化因子如白三烯的释放、消化空泡的形成和溶酶体的脱颗粒作用结果：抑制中性粒细胞向炎症区域移行的能力，抑制已存在的中性粒细胞的激活可阻断痛风和其他中性粒细胞介导的急性炎症疾病的炎症过程痛风中的用法：1mg st，12小时后追加0.5mg，后每天0.5mg bid-tid,2020/11/4,36,复方磺胺甲恶唑片（TMPco）,SMZTMP磺胺甲恶唑400mg甲氧苄啶80mgPCP治疗脱敏治疗,2020/11/4,37,
