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1、诊断性研究证据的评价与应用,陈世耀复旦大学临床流行病/循证医学中心复旦大学附属中山医院消化科/内镜诊疗中心,临床医师的课题,总结临床实践经验临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验循证医学(解决临床问题),临床流行病学的主要内容,设计、测量、评价有关病因和发病因素的研究有关诊断试验的研究有关预防和治疗措施效果的研究有关预后估计的研究,诊断试验的范畴,各种实验室检查病史和体检获得的临床资料X线、B超、核素等影像学检查各种临床公认的诊断标准,诊断试验评价的目的,怎样进行诊断试验研究怎样阅读和评价有关诊断试验的文章临床和科研工作中怎样选择诊断试验诊断疾病：灵敏度和特异度高筛检无症状患者
2、：简便、经济、安全易接受疾病随访：重复性好,影响因素少判定疾病的严重程度；估计疾病的临床过程及其预后；估计对治疗的反应；测定目前对治疗的实际反应,Part 1:诊断试验研究设计的方法(1),标准诊断方法的确定：黄金标准病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发现或特殊的影像诊断长期临床随访结果公认地综合临床诊断标准金标准是相对的，选择应结合临床具体情况,诊断试验研究设计的方法(2),研究对象的选择 病例组应当包括该病的各种临床类型 对照组应选确实无该病的其他病例，并且应包 括易 与该病相混淆的其他疾病,诊断试验研究设计的方法(3),样本大小的计算 样本大小 ua2p(1-p)n=2 灵敏度和特
3、异度的 95%可信区间 p Za/2 p(1-p)/n,诊断试验研究设计的方法(4),列出评价诊断试验的四格表，计算各项诊断试验的评价指标,Part 2：评价诊断试验的指标(1),黄金标准病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发现或特殊的影像诊断长期临床随访结果公认地综合临床诊断标准金标准是相对的，选择应结合临床具体情况,诊断试验的四格表 黄金标准病例组非病例组诊断阳性(真阳性)ab(假阳性)a+b试验阴性(假阴性)cd(真阴性)c+d a+c b+d a+b+c+d灵敏度=a/a+c阳性预测值=a/a+b特异度=d/b+d阴性预测值=d/c+d准确度=a+d/a+b+c+d患病率=a+c/
4、a+b+c+d,评价诊断试验的指标(2),灵敏度灵敏度指病人组中经诊断试验查出阳性人数的比例(a/a+c)；病人组中经诊断试验查出阴性人数的比例(c/a+c)即为假阴性率，又称漏诊率；假阴性率1灵敏度。,是 否阳性ab阴性cd,评价诊断试验的指标(3),特异度特异度指非病人组中经诊断试验查出阴性人数的比例(d/b+d)；经诊断试验查出阳性人数的比例(b/b+d)即为假阳性率，又称误诊率；假阳性率1特异度。,是 否阳性ab阴性cd,例1、CK试验诊断心肌梗死(灵敏度和特异度),心肌梗死组 CK水平无心肌梗死组354800 84400 740001536001932001391(42%)28011
5、18133240129(99%)119200121160030120530215(93%)80168131540114(88%)26 2 088230130,灵敏度和特异度的特点,当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。,灵敏度和特异度的应用(1),灵敏度高的试验适用于：疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)；有几个假设诊断，为排除某病的诊断；用于筛检无症状病人而该病的发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大。,是否阳性ab阴性cd,灵敏度和特异度的应用(2),特异度高的试验适用于：凡假阳性结果会导致病人精神和肉
6、体上严重危害时；要肯定诊断时，当试验结果呈阳性时，价值更大。,是否阳性ab阴性cd,评价诊断试验的各种指标(4),预测值：阳性预测值指诊断试验阳性结果中真正患病的比例(a/a+b)阴性预测值指诊断试验阴性结果中真正未患病的比例(d/c+d),是否阳性ab阴性cd,例2、CK试验诊断心肌梗死(预测值),心肌梗死组 CK水平无心肌梗死组354800 84400 740001536001932001391(42%)28011+PV=99%18133240129(99%)1-PV=48%19200121160030120530215(93%)80168+PV=93%131540114(88%)26-P
7、V=88%2 088230130,预测值的特点,灵敏度越高的试验，阴性预测值越高；特异度越高的试验，阳性预测值越高；患病率的高低对预测值的影响更大。,例3、患病率对预测值的影响(1),监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)16231+PV=93%CK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%,普通医院CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)248463+PV=46%CK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300Pre=10%,例4、患病率对预测值的影响(2),
8、AFP诊断肝癌，灵敏度80，特异度90一般人群肝癌非肝癌AFP+8 9999 10007+PV=0.08%AFP-289991 89993Total1099990100000Pre=10/10万,例4、患病率对预测值的影响(3),AFP诊断肝癌，灵敏度80，特异度90HBsAg(+)人群肝癌非肝癌AFP+80 9990 10070+PV=0.8%AFP-2089910 89930Total10099900100000Pre=100/10万,例4、患病率对预测值的影响(4),AFP诊断肝癌，灵敏度80，特异度90HBsAg(+)年龄40岁人群肝癌非肝癌AFP+800 9900 10700+PV=
9、7.48%AFP-20089100 89300Total100099000100000Pre=1000/10万,例4、患病率对预测值的影响(5),AFP诊断肝癌，灵敏度80，特异度90HBsAg(+)年龄40岁 肝硬化人群肝癌非肝癌AFP+8000 9000 17000+PV=47.06%AFP-200081000 83000 Total1000090000100000Pre=10000/10万,例5、阳性预测值的计算,AFP诊断肝癌，灵敏度80，特异度90患病率10/10万人肝癌非肝癌AFP+8 9999 10007+PV=0.08%AFP-289991 89993Total10999901
10、00000Pre=10/10万患病率灵敏度+PV=患病率灵敏度(1-患病率)(1特异度),评价诊断试验的指标(5),受试者工作特性曲线(Receiver Operator Characteristic Curve,ROC曲线)ROC曲线是用真阳性率(灵敏度)和假阳性率(1-特异度)作图所得曲线；表示灵敏度和特异度之间的关系。,例1、CK试验诊断心肌梗死(灵敏度和特异度),心肌梗死组 CK水平无心肌梗死组354800 84400 740001536001932001391(42%)2801118133240129(99%)119200121160030120530215(93%)80168131
11、540114(88%)26 2 088230130,CK诊断心梗的ROC曲线,假阳性率,真阳性率（灵敏度）,CK和EKG诊断心梗ROC曲线比较,假阳性率,真阳性率（灵敏度）,ROC曲线的用途,用来决定最佳临界点;比较两种或两种以上诊断试验的价值.,评价诊断试验的指标(6),似然比(Likelihood ratio,LR)试验阳性结果的似然比系真阳性率和假阳性率之比试验阴性结果的似然比系假阴性率和真阴性率之比,评价诊断试验的各种指标,例6、监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93.48%)16(12.31%)231+LR=7.6CK-15(6.52%)114(87.6
12、9%)129-LR=0.07Total230130360,似然比的特点和应用,比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率。,基本概念,疾病概率病人/(病人非病人)=a/a+b疾病比率病人/非病人=a/b验前比验前概率/(1-验前概率)=(a/a+b)/1-a/(a+b)=a/b验后比验前比似然比=a/bLR=a1/b1验后概率验后比/(1验后比)=(A/B)/(1+A/B)=A/A+B,似然比应用举例,例7：某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？文献资料，患病率1若患者有典型心绞痛，其似然比=100验前比0.01/(1-0.01)0.01验后比0.011001验后概率
13、1/(1+1)0.550%若患者心电图检查ST段压低2.2mm，其似然比11验后比验前比似然比11111验后概率11/(111)91,似然比的特点和应用,比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率；更科学地描述诊断试验,似然比的计算,疾病非疾病试验+a(a/a+c)b(b/b+d)+LR=Sen/(1-Spe)试验-c(c/a+c)d(d/b+d)-LR=(1-Sen)/SpeTotala+cb+da+b+c+dSen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比,似然比的计算,疾病非疾病试验+a(a/n1)b(b/n2)+LR=(a/n1)/(b/n2)试验+-c(c/n1)d(d/
14、n2)+-LR=(c/n1)/(d/n2)试验-e(e/n1)f(f/n2)-LR=(e/n1)(f/n2)Totaln1=a+c+en2=b+d+fn1+n2=a+b+c+d+e+f,似然比的计算,铁蛋白诊断缺铁性贫血金标准骨髓活检铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)似然比=10050(6)1300(70)6/7045-9975(9)400(22)9/2235-4435(4)45(2)4/225-3460(7)50(3)7/315-2465(8)30(2)8/2=14530(65)20(1)65/1合计815(100)1845(100),似然比应用举例,一18岁女性，其病史和外周血检查结果提
15、示患缺铁性贫血可能性为20。患者测定铁蛋白为40ug/ml。,似然比应用举例,铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)=10050(6)1300(70)45-9975(9)400(22)试验-35-4435(4)45(2)25-3460(7)50(3)15-2465(8)3530(2)99-LR=0.35/0.99试验+=14530(65)6520(1)1+LR=0.65/0.01合计815(100)1845(100)验前概率20，验前比0.2/(1-0.2)=1/4验后比验前比似然比1/40.350.0875验后概率0.0875/(1+0.0875)8结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血可能性减少
16、,似然比应用举例,铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)=10050(6)1300(70)LR=6/7045-9975(9)400(22)LR=9/2235-4435(4)45(2)LR=4/225-3460(7)50(3)LR=7/315-2465(8)30(2)LR=8/2=14530(65)20(1)LR=65/1合计815(100)1845(100)验前概率20，验前比0.2/(1-0.2)=1/4验后比验前比似然比(1/4)20.50验后概率0.5/(1+0.5)33结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血概率增加,似然比应用举例,例 2.一小孩发热39.30C以上，并有上呼吸道感染症状，诊
17、为病毒感染，但WBC计数为22000。问患者患隐匿性菌血症的概率？文献提供患隐匿性菌血症WBC资料：灵敏度 特异度 似然比(+)似然比(-)=5000100%7%1.10=1000092%43%1.60.19=1500065%77%2.80.45=2000038%92%4.80.67=2500023%97%7.70.79,似然比应用举例,病人比率非病人比率似然比(+)=2500023323/3=7.7验前概率50，验前比0.5/(1-0.5)=1验后比验前比似然比133验后概率3/(1+3)=75%,似然比资料来源,文献资料临床试验资料,处理综合试验结果,验后比 验前比试验1似然比试验2似然比
18、,综合试验结果处理举例,35岁无症状女性体检发现运动试验阳性(ST压低=1mm)，应激试验同样阳性，该女性患冠心病概率为多少？文献资料：30-39女性冠心病概率0.3%，ST段压低，LR1=5.9，应激试验阳性LR2=5.7验前概率0.3，验前比13/997验后比1验前比1LR1(3/997)5.9验前比2验后比2验前比2LR2验前比1LR1LR2(3/997)5.955.7=0.1验后概率0.1/(1+0.1)=9%,Part 3:诊断试验精确性的评价指标,计量资料用标准差异及变异系数来表示 CV=SD/M计数资料用观察符合率与卡帕（Kappa）值表示 Kappa值是排除了机遇一致率后的观察
19、一致率,Kappa值计算,甲、乙医生阅读同样100张胸部X线片的诊断一致性,观察一致率(po)=a+d/N po=46+32/100=78%机遇一致率(pc)=(r1 c1)/N+(r2 c2)/N)/N pc=(5658)/100+(4442)/100)/100=51%非机遇一致率=1-pc 非机遇一致率=100%-51%=49%实际一致率=po-pc 实际一致率=78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值=27%/49%=0.55,Kappa值计算,甲医生两次阅读同样100张胸部X线片的一致率,观察一致率(po)=a+d/N po=69+19/100=88%机遇
20、一致率(pc)=(r1 c1)/N+(r2c2)/N)/N pc=(8070)/100+(2030)/100)/100=62%非机遇一致率=1-pc 非机遇一致率=100%-62%=38%实际一致率=po-pc 实际一致率=88%-62%=26%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值=26%/38%=0.68,Kappa值计算,简化公式 N(a+d)-(r1c1+r2c2)Kappa=N2-(r1c1+r2c2),Kappa值判断标准,Kanidis和Koch提出判断标准 Kappa值 一致性强度 0 弱 00.2 轻 0.210.40 尚好 0.410.60 中度 0.610.80
21、 高度 0.811.00 最强,Part 4：提高诊断试验效率的方法(1),诊断试验：心电图运动试验，Sen=80%,Spe=74%人群：典型心绞痛的老年人(90%)+PV=97%胸痛性质待查的中年人(50%)+PV=75%情绪变化发生胸痛的青年人(10%)+PV=25%,提高诊断试验效率的方法(2),采用联合试验的方法平行试验系列试验,平行试验,同时做几个试验，任何一个阳性即定为阳性，全阴性方定为阴性。提高灵敏度和阴性预测值(漏诊减少，误诊增加)。计算：灵敏度试验A灵敏度(1试验A灵敏度)试验B灵敏度特异度试验A特异度试验B特异度,系列试验,同时做几个试验，全部试验阳性才定为阳性，其它定为阴
22、性。提高特异度和阳性预测值(误诊减少但漏诊增加)。计算：灵敏度试验A灵敏度试验B灵敏度特异度试验A特异度(1-试验A特异度)试验B特异度,平行试验灵敏度和特异度计算,检查结果肝癌非肝癌AFP(+),BUS(+)641AFP(+),BUS(-)169AFP(-),BUS(+)169Sen=96%AFP(-),BUS(-)481Spe=81%合计100100Sen=(64+16)+16=Sen1+(1-Sen1)16/20=Sen1+(1-Sen1)Sen2Spe=81=(81+9)-9=Spe1-(100-10)9/90=Spe1-Spe1(1-Spe2)=Spe1Spe2,系列试验灵敏度和特异
23、度计算,检查结果肝癌非肝癌AFP(+),BUS(+)641Sen=64%AFP(+),BUS(-)169Spe=99%AFP(-),BUS(+)169 AFP(-),BUS(-)481 合计100100,Part 5:应用诊断试验：科学性评价(1),试验是否与金标准试验进行“盲法”比较？是否每个被测者都做参照试验进行评价？所研究病人样本是否包括临床试验中将使用该诊断试验的各种病人？诊断试验的精确性(方法介绍详细、结果重复性好),应用诊断试验结果需要考虑的因素(2),我的病人是否与文献报告相似？治疗后何时检测，有无其它影响因素能否提供相关的检查？同位素、粪便Hp抗原检测检查能否为病人接受？安全、
24、无创伤、简便、价廉(费用效果比),应用证据解决临床问题(3),结果是否适用并可提供给我自己的病人？诊断试验结果是否改变了对患病率的估计？诊断试验结果是否改变了对病人的处理？,治疗理论,临床问题,病例：一位30岁HIV阳性的男子有干咳、发烧以及缺氧症状。X线胸片显示有浸润发生，其CD4计数为200，怀疑是肺孢子虫型肺炎。一位医师认为该病人患有此病的可能性是90，并计划凭经验进行治疗(不进行支气管镜检查)。另一位医师则认为患此病的可能性仅为50，她认为应进行支气管镜检查。提问：你如何解决这个分歧？你是否会建议进行支气管镜检查或进行经验性治疗方案？何种情况进行支气管镜检查是合适的？,临床资料HIV合
25、并肺孢子虫型肺炎,即使治疗方案从一开始就是正确的话，死亡率仍有10。如果延误治疗，其死亡率为40。有30接受了治疗的病人出现副作用，而其中3的副作用会导致死亡（即由药物引致的死亡率为1）该病支气管镜检查的灵敏度为95，特异度则亦为95,治疗理论,不要问：这个试验有多好？问：这个治疗有多好？治疗原则：如果好处多于坏处，进行治疗试验原则：如果有改变处理的潜在可能的话，则进行试验情况：不确诊病例而只有一种试验可用。不确诊病例，而有2种或2种以上的试验可用,确诊疾病(1),结果Disease疾病Treat治疗活死亡Present存在Yes80%20%Present存在No50%50%Benefit收益
26、：805030,不确诊疾病(2),结果Disease疾病Treat治疗活死亡Present存在Yes80%20%Present存在No50%50%Absent无No100%0%Absent无Yes90%10%收益Benefit for D+80%50%=30%危害harm for D-100%90%=10%,患病率较高时,收益Benefit for D+80%50%=30%危害harm for D-100%90%=10%如果病人患病可能性为90，你治疗吗？(假设无试验可用)Yes!Benefit=90%*30%=27%Harm=10%*10%=1%,患病率较低时,收益Benefit for D
27、+80%50%=30%危害harm for D-100%90%=10%如果病人患病可能性为10，你治疗吗？(假设无试验可用)No!Benefit=10%*30%=3%Harm=90%*10%=9%,治疗或行动点(ATODDS),Prob*Benefit=(1-prob)*HarmProp/(1-prob)=Harm/benefit=ATODDSProp/(1-Prop)=10%/30%=ATODDSProp=25%,不确诊疾病，但有试验可用(3),原则：只有在有潜在可能会改变管理的情况下才试验,患病率较低时,假设已知试验灵敏度为90，特异度为70问题1如果病人患病可能性为1，你试验吗？Dise
28、ase疾病Treat治疗活死亡Present存在Yes80%20%Present存在No50%50%Absent无No100%0%Absent无Yes90%10%,患病率较低时No,假设已知试验灵敏度为90，特异度为70问题1如果病人患病可能性为1，你试验吗？No!(No test,No treat)试验阳性似然比LR+90/(1-70%)=3验前比Pre-Odds=1/99验后比Post-Odds=(1/99)*3=3/99验后概率Post-Prob=3/(3+99)%=3%,患病率较高时,假设已知试验灵敏度为90，特异度为70问题2如果病人患病可能性为90，你试验吗？Disease疾病Tr
29、eat治疗活死亡Present存在Yes80%20%Present存在No50%50%Absent无No100%0%Absent无Yes90%10%,患病率较高时No,假设已知试验灵敏度为90，特异度为70问题2如果病人患病可能性为90，你试验吗？No!(No test,But treat)试验阴性结果的似然比(190)/70%=1/7验前比Pre-Odds=90/10验后比Post-Odds=(90/10)*(1/7)=9/7验后概率Post-Prob=9/(7+9)%=56%,诊断域值,在什么可能之下对疾病仅观察而不试验，也不治疗？诊断域值ODDS*LR+ATODDS诊断域值ODDS=AT
30、ODDS/LR+(1/3)/(90%)/(1-70%)=1/9诊断域值prob=1/(1+9)=10%,在什么可能之上对疾病凭经验作治疗，甚至不作试验？治疗域值ODDS*LR-ATODDS治疗域值ODDS=ATODDS/LR-(1/3)/(1-90%)/70%=7/3治疗域值prob=7/(7+3)=70%,治疗域值,ObserveTestTreat0%10%ATODDS 70%100%Obs/Test Test/Treat,试验治疗域值示意图,临床问题,病例：一位30岁HIV阳性的男子有干咳、发烧以及缺氧症状。X线胸片显示有浸润发生，其CD4计数为200，怀疑是肺孢子虫型肺炎。一位医师认为该
31、病人患有此病的可能性是90，并计划凭经验进行治疗(不进行支气管镜检查)。另一位医师则认为患此病的可能性仅为50，她认为应进行支气管镜检查。提问：你如何解决这个分歧？你是否会建议进行支气管镜检查或进行经验性治疗方案？何种情况进行支气管镜检查是合适的？,临床资料HIV合并肺孢子虫型肺炎,即使治疗方案从一开始就是正确的话，死亡率仍有10。如果延误治疗，其死亡率为40。有30接受了治疗的病人出现副作用，而其中3的副作用会导致死亡（即由药物引致的死亡率为1）该病支气管镜检查的灵敏度为95，特异度则亦为95,分析怀疑非孢子虫病有诊断试验可用，Sen=95%,Spe=95%好处：40-1030坏处：1行动点
32、ATODDS：=1%/30%=1/30试验/治疗=ATODDSLR-=(1/30)(0.05/0.95)=38.7%,是 否阳性955阴性5(5%)95(95%)100100,诊断决策,临床问题,临床情景：男性38岁，上腹痛一周夜间明显，既往有溃疡病史；胃镜证实球部溃疡，Hp(+);一周三联(PPI+Amo+Clar)治疗结束。临床问题：Hp是否根除？如何为病人选择合适的诊断试验,诊断决策,三联抗Hp治疗的疗效为90%，Hp的感染率在10%；溃疡复发后治疗(包括处理溃疡、溃疡并发症和抗Hp治疗)查Hp是否根除，阳性采用四联治疗阳性率*治疗费100检测费阳性中复发率复发治疗费阳性率=检测费/治疗费(复发治疗-阳性预防治疗),小结：诊断试验,进行诊断试验研究研究设计、金标准、评价指标阅读与评价诊断试验文献科学性评价、结果大小应用诊断试验结果循证实践临床问题、证据检索、证据评价、应用与后效评价,阅读和评价有关诊断试验的文献,研究结果是否真实？是否同参照标准进行独立的盲法比较研究人群是否包括临床上试验该试验的各种病人所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施诊断试验的方法描述是否详细，能否重复研究结果是什么？验前概率、似然比、灵敏度、特异度研究结果是否有助于我的病人能否改变我对病人的治疗，最后给病人获益,循证实践论文,THANK YOU,
