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1、文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00生效日期:页码：共 页固体制剂车间口服固体制剂生产线清洁验证方案*药业有限公司 确认方案起草部 门起草人职 务签 字日期质量部固体制剂车间生产技术部确认方案审核部 门姓 名职 务签 字日期质量部生产副总确认方案批准批准人职 务签 字日期目 录1. 目的-2概述-3. 产品选择及风险分析-4. 确认小组-5. 确认用仪器及仪表的校准-6. 相关文件和人员培训的确认-6.1 验证所需文件的确认-6.2 人员培训的确认-7. 验证内容-8. 偏差分析及处理-9. 结果与评价-1目的及范围：1.1制定固体制剂车间片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂生产线的清洁验证
2、方案，确认标准清洁规程的效力，以确保设备中各种残留物不会影响下批产品的疗效、质量和安全性。1.2 适用于固体制剂车间片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂生产线的清洁验证。2 概述：固体制剂车间共有片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、软胶囊剂、滴剂（胶囊型）6个剂型，其中车间南部可以生产片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂，车间北部可以生产软胶囊剂、滴剂（胶囊型），南、北生产线属于独立的系统。目前片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂存在共线生产情况，可以生产的品种有片剂39个、硬胶囊剂9个、颗粒剂7个，其中常生产的品种有片剂10个、硬胶囊剂3个、颗粒剂3个。截止目前生产的品种有复方大青叶片、藿香正气胶囊、氨咖黄敏胶囊、小柴胡
3、颗粒、小儿氨酚黄那敏颗粒、口服五维葡萄糖，其中新复方大青叶片为中、西药复方制剂、藿香正气胶囊、小柴胡颗粒为纯中药制剂；氨咖黄敏胶囊、小儿氨酚黄那敏颗粒、口服五维葡萄糖为化学药。本固体制剂车间制粒分为两条线，其中，制粒1有制粒设备：槽型混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱，新复方大青叶片、藿香正气胶囊、小柴胡颗粒在本制粒间生产；制粒2有制粒设备：槽型混合机、摇摆式颗粒机、沸腾干燥器，氨咖黄敏胶囊、小儿氨酚黄那敏颗粒在此制粒间生产。片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂生产线共用一个二维混合机。3.产品选择及风险分析：3.1 因藿香正气胶囊、小柴胡颗粒是纯中药制剂，且处方中没有毒性成分。活性比较强的成分还应当
4、属制剂中化学原料药成分。目前生产的品种中化学原料药处方成分分析见下表：品 种处 方占处方中比例难清洁程度批量新复方大青叶片对乙酰氨酚25%水中略溶，热水中易溶102kg咖啡因2.5%水中略溶，热水中易溶异戊巴比妥2.5%水中微溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。维生素C3.3%水中易溶小儿氨酚黄那敏颗粒对乙酰氨基酚5%水中略溶，热水中易溶100kg马来酸氯苯那敏0.02%水中易溶氨咖黄敏胶囊对乙酰氨基酚87.7%水中略溶，热水中易溶114kg咖啡因5.2%水中略溶，热水中易溶马来酸氯苯那敏0.35%水中易溶口服五维葡萄糖维生素B10.012%水中易溶120kg维生素B20.008%水中不溶，在稀
5、氢氧化钠溶液中溶解维生素C0.2%水中易溶维生素D20.0002%不溶烟酸0.1%沸水中溶解，在水中略溶 从上表中分析，对乙酰氨基酚在处方中所占比例远远大于其它成分所占比例。且比较不易清洗，复方大青叶片、小儿氨酚黄那敏颗粒、氨咖黄敏胶囊中都有对乙氨基酚，口服五维葡萄糖中各成分所占比例极小，且生产工序不经过制粒，直接配料后进总混进行混合，故选择复方大青叶连续3个批次，对乙酰氨基酚为标记物，进行清洁方法的验证。3.2 直接相接触的设备直接相接触的设备有配料桶、CH-150型槽型混合机、摇摆式颗粒机、ZP35D旋转式压片机、EYH-2000型二维运动混合机。3.3 清洁验证风险分析见清洁验证风险评估
6、报告QAC201305034。4确认小组：确认小组姓名岗位职务小组职务职责质量副总验证总负责人监督整个验证活动，批准验证文件生产副总组长安排、协调、监督整个验证活动，批准确认文件质量部部长组员审核验证文件，配合、实施验证活动。生产技术部部长组员起草验证文件，配合、实施验证活动车间主任组员 起草验证文件，配合、实施验证活动。QC组员 起草验证文件，配合、实施验证活动。制粒岗位组员配合、实施确认活动制粒岗位组员配合、实施确认活动压片岗位组员配合、实施确认活动实施时间：自 年 月 日至 年 月 日进行确认。5 验证所用仪器的校准：4.1 确认方法：列出所用仪器的校准证书编号、校准日期、校准结果及有效
7、期。4.2 可接受标准：量程、精度、灵敏度等与确认要求相适应，且经校准，并有合格证明。仪器名称仪器编号校准证书编号校准日期有效期至高效液相色谱仪电子天平6 相关文件和人员培训的确认：目的：检查与确认所需的文件是否已经具备，相关人员是否已经接受了本验证方案的培训，并确认文件的可靠性及可执行性。6.1所需文件的确认6.1.1 相关的文件:槽型混合机清洁标准操作规程、摇摆颗粒机清洁标准操作规程、压片机清洁标准操作规程等6.1.2 确认方法：列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号和版本号。6.1.3 可接受标准：与此确认有关的文件齐全，具备可执行性。文件名称资料编号存放地CH150型槽型混
8、合机清洁标准操作规程YK160A摇摆式颗粒机清洁标准操作规程EYH-2000二维混合机清洁标准操作规程ZP35D旋转式压片机清洁标准操作规程新复方大青叶片清洁验证中对乙酰氨基酚含量测定分析方法的验证确认人/日期： 复核人/日期： 6.2 人员培训的确认6.2.1 确认方法：根据本验证文件培训要求，执行本方案培训；6.2.2 可接受标准：相关人员均已接受培训，且都通过考核，能够执行本验证方案。受训人员受训内容培训时间考核结果7 验证内容： 7.1 验证产品及批号的选择 *产品*批号。每批生产结束后各设备按照设备清洁标准操作规程进行清洁，清洁完毕立即进行取样，检测。7.2 各设备清洁部位的选择 设
9、备名称取样部位配料桶侧面与底面汇合处-CH150槽型混合机搅拌浆与轴连接处轴与机身连接的根部槽体内表面两侧YK160A摇摆式颗粒机滚筒滚筒与机身连接处粉斗内表面EYH-二维混合机清洁标准操作规程搅拌齿搅拌齿与料筒连接处料筒内表面ZP35D压片机中模内孔冲头料斗下半部7.3 确定可以接受的安全标准7.3.1设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格。7.3.2微生物限度：不得过50cfu/棉签。7.3.3 标记物残留：通常，待清除产品（前一产品）活性成分在后续产品中出现应不超过10ppm。7.3.3.1 计算方法 (1)以10ppm为允许A批次产品代入B批次产品的最大浓度，计
10、算单位A、B批次产品共同接触设备的面积S上允许残留A批次产品活性成分的限度R。则R的计算公式为R=10ppm*B批次的最小批量/S(2)残留限度标准：根据每棉签取样的面积25cm2，每支取样棉签分别溶解在100ml水溶液，用超声处理15分钟，滤过，分别取滤液用于残留量的测定。计算出被测样品中允许的最高残留限度MACOMACO=R*25/100*1000*50%，即MACO= 10ppm*B批次的最小批量*25*1000*50% （ug/ml） S*100 7.3.3.2 各设备清洁后允许标记物残留量。 设备名称直接接触面积cm2 B批次的最小批量kg允许残留量(g/ml)配料桶57705010
11、.83槽型混合机12800504.88摇摆式颗粒机8333507.5二维运动混合机77992.5500.78压片机15762 503.967.4 清洁方法按各设备清洁标准操作规程中大清场操作程序进行操作，见附件。7.5 取样方法7.5.1 取样器具 干净的三角瓶（200ml）、无菌棉签、带盖无菌试管。7.5.2 取样方法的确定7.5.2.1 取样前的准备(a) 取样时要配戴一次性无菌手套。(b) 取样用的棉签及三角瓶要清洗干净并灭菌，密封。(c) 准备适量的乙醇及灭菌生理盐水。(d) 准备微生物检验用培养基及检验用的适当试剂。(e) 准备样品标识用标签。7.5.2.2 取样方法(a) 取样前的
12、外观检查新复方大青叶片各工序生产结束，按“各设备清洁规程”清洁设备后，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格，方可进行微生物取样及化学取样。(b) 微生物取样微生物取样在化学取样之前进行，应与化学取样在不同的取样点取样，将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样（用4个棉球分别擦试25cm2）。取样时，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面，在向前移动的同时将其从一边到另一边，擦拭过程应覆盖整个取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图如下：擦拭完成后，将棉签分别放入4个灭菌试管中，并用棉
13、塞密封，贴上“微生物检验用样品”标签，备检验用。另外，需制备对照样品，将无菌棉签用上述灭菌生理盐水润湿后，直接放入灭菌试管中，并用棉塞密封，贴上“微生物检验用对照样品”标签，备检验对照用。 (c) 化学验证取样微生物取样完成后进行化学取样，应与微生物取样在不同的最难清洗部位擦拭取样（在25cm2 区域内取样）。取样时，先用适量乙醇润湿棉签，再将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面，在向前移动的同时将其从一边到另一边，擦拭过程应覆盖整个取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，取样示意图如下：擦拭完成后，将棉签放入试管中，并用棉塞密封，贴上
14、“化学检验用样品”标签，备检验用。7.5.3 取样及记录目视合格后，按上述规定的取样方法，在经分析确定的“难清洁处”用分析取样管及棉签擦拭取样进行检测。注明清洁验证设备名称、样品编号、取样面积、样品用途及取样日期。7.6 检验方法7.6.1 目检：设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味，外观检查合格。7.6.2 微生物检验(a)取“微生物检验用样品”及对照样品各试管分别加入PH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液5 ml，浸泡5分钟，并不时振摇，取浸泡液2.5 ml至灭菌培养皿中，按微生物限度检查操作规程计数，所得菌落数2，即得取样点残存的菌落数。(b)在同一操作条件下，对照样品不得有菌落
15、生长。 7.6.3 有效成分残留量检验（化学检验）按照新复方大青片清洁验证中对乙酰氨基酚含量测定方法进行（高效液相色谱法）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（20：80）为流动相；检测波长为254nm。理论塔板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于4500。对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，加甲醇制成每1ml含10ug的溶液，即得。供试品溶液的制备：根据验证方案中擦试方法及取样图示部位进行擦拭，将擦拭的棉签置100ml量瓶中，加水适量，超声15分钟使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液
16、各10l，注入液相色谱仪，测定，即得。 7.7 检测结果及分析与评价 设备名称： 检查结论批号：外观检查是 否对乙酰氨基酚检测部位1部位2部位3是 否微生物检验是 否批号：外观检查是 否对乙酰氨基酚检测部位1部位2部位3是 否微生物检验是 否批号：外观检查是 否对乙酰氨基酚检测部位1部位2部位3是 否微生物检验是 否结论 7.8 待清洁设备放置时间的验证选择压片机为待清洁设备，新复方大青叶片20130603批次生产结束后，不对设备立即清洁，于6、12、24、36小时对设备最验证清洁部位进行擦拭取样，做微生物检验。以连续时间内微生物无上升趋势的时间点确定为待清洁设备放置时间。设备名称： 检查结论
17、微生物检验6小时是 否12小时是 否24小时是 否36小时是 否结论7.9 清洁有效期确认为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中的第3批设定微生物取样时间：清洗消毒完成后，对压片机放置24小时、72小时、168小时分别检测微生物限度，取样方法和检验方法参照7.5.2、7.6.2中方法进行。设备名称： 检查结论微生物检验0天是 否24小时是 否72小时是 否168小时是 否结论7.10 同一产品连续生产时间的验证 选择压片机为待清洁设备，模拟新复方大青叶片生产，生产结束后，对设备进行小清场，连续放置5天，每天对设备最验证清洁部位进行取样做微生物检验，以微生物检验合格的时间为同一产品连续生产时间。设备名称： 检查结论微生物检验0天是 否1天是 否2天是 否3天是 否4天是 否5天是 否结论8 偏差分析及处理：验证过程中如发生偏离确认方案要求时，实施部门应立即通知QA，QA要按偏差处理规程进行偏差调查，与确认部门共同填写偏差处理报告单，且偏差处理报告要附在确认报告中；如没有发生偏差，则不需要。9 结果与评价：由确认小组对确认结果进行评定并给出结论
