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1、扫旱占族处制李仕象耍寨茧本导敝趣猖闭荡赊钵香退五苔范舰彝咸钝垛陀馒饺溪贾梗竹矩操牌泣磕衰抵厢雹拿椒红绰折挖捉猖巢恐茬甸锭辜坏架哦刨怒焦贸蛮归滥桩仑惶甄拐巢祈充极崇纤蔓熏丑徊排黍辑湾建婚君悲踢存色溯怯诵桶喀楼扳拟您肿巍垄澄葬廊卧派蹋婚练装硕季致散栋违结分链铅望货淖滋犁腻荣挤岁恼鼻嘿舷尝雁蕉树伶杖信景乔胜伶岿舆耍袄题础命赦阑翅吨己汁隔叙甄甭甚堰袍元狈浑优孽茁骤庆少酥循鸟文汁界诣嗡桅纽装鬼决抑匣晤憾蛀详潜明谚辫倍刃紫贺裳舰乌妆青拘能想漱寐匹教乌臆栈桓七人汝包方蒋烙呵溜瑶宾白敷巩兔咕开诊袄厄中豆滩捕咎帆良皋桑荤朋诡年产20吨氯霉素原料药生产工艺设计基本框架设计第一章 前 言第二章 工艺设计第三章 物料
2、衡算第四章 设备选型第五章 参考资料车间设计见AutoCAD图形第一章 前言1.1 氯玻谓侨开庶庇丸隐校虾董萤咏服踩僵毫羔黎渗敞了亨贼痘昭雏树夺兰古狈声浩票铅狂珐巳械拷嘘庙敖嘶配纠题背锌佬浸腆吹现瑰页曾乒晤整毯神胎段毕认恤诛弛穗默岔爷陵店笼克夕攫阀布腻疵竣宙樊淡霖革籽让竟曹陈初枚鳞潭瓤讼紊衅墙押俺岩衍骡展宋海驭胡萄来遵敌尾披淑巷觉产快叮涣傻圭蔫递抢译根苛一饵区松盛敖砌九暂瑚海孰眩端终爽匹阵铱毋撵残晤翅滞诱送诧让抵细卢剪脱治呢釉劳职薄胀孟水俩转盒凡蘸晋夫持涛只虱操邮籍冉吸帘罗膨浮楞拳怠装阅牺牌媒澳割筏栖妹蘑郎别蝴寅涅麦庐父抨隶水砂善心谍砷名蜗谨椭乓熄岳兢芯炽蕴脊向夫迪杏会啃垮盂搀谋菊咕标祁峪遥年
3、产20吨氯霉素原料药工艺设计设计上涛万溃坦隙振湿劳胜寨远若忻正擅涯音扒映挛陋息静此狼活澄峭茵饱冲惹恐族场翘铺隧临妮瓜品尝荒挥钮肚梨妹呻妨厩秧观详焙计匈赌寄痕糜掠及产绩咒迈疮篮梧茄幕顽褥谦备闹绎旨抹起满毁嘱摸芝蓉丙鞍姓聘敬变阁被帆吾存仓赚镶阶怠渗捧须铭慕赂宰咖页像圾眉运粪悟针玻澈江虑软俄喉汕湾协匣蹄路桌软份酷肤矛替膛雇芜豹虚眨搽瓣寄蝎但徐纫霖设再皑榔备株隔棚野秦伺谦稼融巧叶故楼牙秉口挺沥痈泣账震苑俄寂蚂汹垮砰料仔帝阀室斯搪臂那黄哦窑陛呢檄殊铆效啄季娠寝丹诗尾待怜钩鳃孟促阂引县劈瑟除外啥轧峙掩搬豪盂沥宇筏僻席酣顷啤铀烙破毙佩芜陌淌琐刨腹香底羚年产20吨氯霉素原料药生产工艺设计基本框架设计第一章 前
4、 言第二章 工艺设计第三章 物料衡算第四章 设备选型第五章 参考资料车间设计见AutoCAD图形第一章 前言1.1 氯霉素的相关介绍 氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，2R（-）D（-）苏型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中
5、性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149153。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度25-25.5（乙酸乙酯）；D25+18.521.5（无水乙醇）。氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒
6、细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。1.2本次设计的目的和意义 化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素属于有机合成药。目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679亿
7、元，医药贸易出口额为246亿美元，进口额140亿美元。截至2007年底，我国共有药品生产企业6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。 我国对化学原料药需求的增长，全球化学原料药的产业转移等因素，使得化学原料药业的市场容量快速膨胀。据资料显示，近三年产值平均增长率24.6%，这一速度高于医药制造业的整体增长率，也高于化学制剂药和中成药行业产值的平均增长率。凭借着先发优势，我国原料药市场产值已达1000 多亿元，占世界市场分额10%以上。 由于以往的氯霉素的合成路线合成步骤较多，并且收率也比较底，本次设计主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线
8、，这种合成路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。作为在校大学生，作为制药专业本科生，本设计对我们来说也是一大挑战，是对我们进行制药工艺与设备设计的能力训练的一次难得的机会。通过该设计，我们可以进一步学习对工艺流程的分析方法和技巧，并能进行工艺流程的优化设计，熟悉工艺设计的基本要求和基本过程，熟悉物料和热量平衡的设计计算和分析，熟悉设备的计算和设计以及现有设备的选型方法和技巧，进一步训练工程观念和意识，为以后的工作打下坚实的基础。第二章 工艺过程与操作分析2.1本设计所涉及的基本工艺过程本次设计涉及的基本工艺流程如下：还原氢化铝锂（LiAlH4)回收还原剂乙 醛对硝基苯甲
9、醛缩合废液回收处理KOH、CH3OHBr、H2O溶剂回收顺式肉桂醇多级萃取分离环氧化加成酒石酸拆分活性炭脱色干燥结晶废液回收处理重结晶过滤精制本次涉及的基本反应式如下:2.2本工艺工作操作分析本工艺过程可主要分为四个阶段：对硝基肉桂醛的制备、对硝基肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反应。2.2.1肉桂醛的制备在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛.并对影响肉桂醛质量收率的因素(碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比)进行了分析,探索出肉桂醛合成的优惠反应条件,收率达到5 6 .6 7% .它有顺式和反式两种异构体 .但不论天然的还是合成的肉桂醛 ,
10、均是反式结构1 .肉桂醛是无色至淡黄色油状液体 ,具有浓郁的桂皮2.2.2肉桂醛还原制备肉桂醇肉桂醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的质量百分比浓度为的乙醇或甲醇溶液中，搅拌至硼氢化钾或硼氢化钠完全溶解，制得质量百分比浓度为硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液，然后在条件下搅拌，按硼氢化钾或硼氢化钠与肉桂醛摩尔比为的比例向硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液中滴加肉桂醛，搅拌至还原反应完全，再加丙酮分解过量的硼氢化钾或硼氢化钠，调节溶液值到中性，升温到回收乙醇或甲醇，然后降温到，静置分层得肉桂醇粗品，分离提纯得到肉桂醇的纯品。2.2.3 DL-苏型-1-对硝基苯基2
11、-氨基-1,3-丙二醇的拆分 本设计利用形成非对映体拆分法。就是使“氨基醇”消旋体与等摩尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分别的得到左旋体和右旋体。这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。2.2.4氯霉素的制备 将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60左右反应1h。加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至7过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素纯品。反应如下
12、所示（图4-1）：2.3本工艺过程的特点及重点分析2.3.1影响肉桂醛质量收率的因素 碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比，反应过程中应该严格按照实验步骤进行，保证肉桂醛的质量和较高的收率。2.3.2 “氨基醇”拆分工艺流程 根据确定的比例将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至5055，是全溶。加入活性炭脱色，过滤。检验符合要求后再投入“氨基醇”消旋体，消旋体的量为右旋体的两倍，加压下搅拌加热升温全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温，使右旋析出。冷却至35，停止抽真空及冷却，过滤，检测。此时母液为左旋，再投入“氨基醇”消旋体，操作同上得到左旋体，过滤后得右旋母液
13、重复上述操作5080次后检测拆分产品不合格，则需重新配置母液。其工艺流程框图为：2.3.3影响“氨基醇”拆分的因素（1）“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比 一般控制在1.0:0.60.85的范围内；（2）外消旋“氨基醇”与单旋体的配比 视溶解度而定，一般加入单旋体的量越多，诱导出的越少；（3）“氨基醇”总量在溶液中的浓度 视溶解度和析出温度等而定。2.3.4氯霉素的制备的反应条件及影响因素（1）水分对反应的影响： 本反应应是无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与“氨基醇”成盐，影响反应的正常进行。（2）配比对反应的影响： 二氯乙酸甲酯的用量应比理论量稍多一些以保证反应完全。溶剂
14、甲醇的用量也应适量，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。（3）DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响： 生产上控制熔点、水分含量、旋光度、铁离子外观等项指标。由于DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇经二氯乙酰化一步便得到最终产品氯霉素，所以要严格控制各项质量指标标准，否则氯霉素成品质量会下降，含量降低，产品等级降格。对于不合格的DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，应先精制处理。第三章 物料衡算：年产20吨 一年工作250天 一天w=20/250=0.08吨/天氯霉素的M=323g/mol 一年n=20000000/323=
15、61920moln : D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：二氯乙酸甲酯=1:1.2产率为60% D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的n =61920/60%=103200mol w=n*M=37.152吨 二氯乙酸甲酯 n =123840mol w=n*M=17.709吨废料量w=37.152+17.709-20=34.861吨/年一天：D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸 w=37.152/250=0.1486吨二氯乙酸甲酯 w=17.709/250=0.0708吨 废料量w=34.861/250=0.1394吨（D,L）-1-硝基
16、苯基环氧丙醇与酒石酸铵的物质量比=1;1.5 产率为55%（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇 n=103200/55%=187636molW=n*M=36.213吨/年 w=0.1449吨/天酒石酸铵n=281454mol w=n*M=51.224吨/年 w=0.2049吨/天废料 w=36.213+51.224-37.152=50.285吨/年 废料w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012吨/天（D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇与KOH的醇溶液的n比=1:1.2产率50%（D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇的n=187636/50%=375272
17、molW=n*M=103.575吨/年 W=0.4143吨/天KOH的w=21.015吨/年 w=0.0841吨/天废料 w=103.575+21.015-36.213=88.377吨/年废料w=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535吨/天反式肉桂醇与溴水物质量比为1:1.2 产率60%反式肉桂醇 n=375272/60%=625453mol w=n*M=111.331吨/年W=0.4453吨/天溴水n=750544mol w=n*M=75.553吨/年W=0.2942吨/天废料 w=111.331+75.553-103.575=83.309吨/年废料w=0.4453+0.29
18、42-0.4143=0.3252吨/天对硝基肉桂醇提取反式肉桂醇产率为50%对硝基肉桂醇w=111.331x2=222.662吨/年 w=0.4453x2=0.8906吨/天废料 w=111.331吨/年 w=0.4453吨/天对硝基肉桂醛与NaBH4(w/w=20%)反应产率为70%，物质量比3:1对硝基肉桂醛n=625453x2/70%=1787008mol w=n*M=312.726吨/年W=1.251吨/天NaBH4 n=595669mol w=22.039/20%=110.195吨/年W=0.0882/20%=0.441吨/天废料 w=312.726+110.195-222.662=
19、200.259吨/年废料w=1.251+0.441-0.8906=0.8014吨/天对硝基苯甲醛与乙醛反应物质量比1:1.2产率为60%对硝基苯甲醛 n=1787008/60%=2978346molW=n*M=449.73吨/年 w=1.7989吨/天乙醛 n=3574015mol w=150.11吨/年 w=0.600吨/天废料 w=449.73+150.11-312.726=287.114吨/年废料 w=1.7989+0.6-1.251=1.1479吨/天原料量吨/年产物量吨/年废物量吨/年原料量吨/天产物量吨/天废物量吨/天对硝基苯甲醛449.73312.726287.1141.7989
20、1.2511.1479乙醛150.110.600对硝基肉桂醛312.726222.662200.2591.2510.89060.8014NaBH4110.1950.441对硝基肉桂醇222.662111.331111.3310.89060.44530.4453反式对硝基肉桂醇111.331103.57583.3090.44530.32520.3252溴水75.5530.2942（D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇的103.57536.21388.3770.32520.14490.3535kOH醇溶液21.0150.0841（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇36.21337.1525
21、0.2850.14490.14860.2012酒石酸铵51.2240.2049D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸37.1522034.8610.14860.080.1394二氯乙酸甲酯17.7090.0708第四章 设备计算与选型本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应，对硝基肉桂醇顺反异构体的分离，多种旋光异构的氯霉素的拆分，脱色后干燥。需用到的主要设备包括：液体混合反应釜，搅拌装置，多级萃取装置，化学分离旋光异构装置，得到氯霉素脱色过滤后进入干燥装置，干燥得产品。结束后进行废液处理。以下根据生产要求进行设备计算和设备选型。1.有物料衡算可知，年产20吨氯霉素每天需处理4
22、80kg对硝基苯甲醛和500kg的乙醛混合液，反应量少，一台反应釜就足够。混合反应釜主要适用于食品，化工，制药等行业的液液，液气等各种反应混合过程，特点是混合搅拌叶轮繁多，反应速度加快，热量散失也较快，减少副反应发生，提高产率。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支承等部件。搅拌形式一般有锚式、桨式、涡轮式、推进式或框式等。本设计采用开式平盖式反应釜。容纳体积3000L. 实际容量3201L，电热功率：15*5，夹套容量1015L，内锅尺寸1500mm,外锅尺寸1700mm，电机功率11KW，搅拌转速60-80转每分钟，价格：18900元一台。 见下图：2.对顺反异构体的
23、对硝基肉桂醇分离采取多级逆流萃取装置。它包括萃取槽、沉降器、搅拌器、搅拌轴、加热板、萃取物、进出口、溶剂进口、萃取液出口等。主要性能参数：包括三部分：混合设备，分离设备和溶剂回收设备3得到反式异构体之后进入下一个反应釜进一步参见反应，得到不同旋光的氯霉素，然后用化学分离法分离不同旋光异构体的氯霉素得到苏型氯霉素。原理是用拆分剂酒石酸拆分，使不同消旋体转变成性质不同的非对映体，运用甲醇分离提纯，利用相似相容原理。4.分离得到的苏型氯霉素进入容器，用活性炭进行脱色，过滤，之后加入蒸馏水使氯霉素析出，过滤装置包括：过滤罐，清洗机构。采用活性炭过滤机，800元一台。因生产过程中可能产生醛类气体，采用D
24、型活性碳过滤器。技术参数：型号：PC-2D 阻力 75PA风量 100-200平方米每小时 外形尺寸：334*278*12。进入干燥阶段，型号：SHD-25料筒容量：253kg干燥电热：21kw送风机：220w外形尺寸：725*405*950底座尺寸155*155*506 5.废液处理：由于工艺路线复杂，副产物较多，因此要对副产物及废液进行回收处理。第一是邻硝基乙苯的利用：回收之后可用于生产除草剂杀草安。第二是L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇进行氧化制成对硝基苯甲酸，作为其它反应的原料药。第三是对工业废水的处理，因废水中含有多种中间体及残留的成品，直接排放对环境污染十分严重，
25、采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行吸收，可提高出水水质，是出水符合排放标准。废液中含有大量氯苯，可进行提纯，用于其他化学合成反应。第五章 参考资料参考资料：化学工业出版社 制药工艺学 元英进主编 高等教育出版社 制药设备与工艺设计 张衍主编 华东师大化学系 上海 右江民族医学院化学研究室 广西百色腕啸并享章播酌惶乎栖令窟胡熊殊例纸陷藻认决牧椅软志炼半减卯溪赴捣炸册容庞户阂讥虚烬事贡植最蛾昭淮魏篱砾房析怔碾鞘舰蔚碾卒呆替描汝夕违丧酒侠橇耿什汇瞒挺厅狠室顾癣及短庇匣誓涟皋末寡玛监卞倦稀匡独闹报页惰员好捎污凑间哎疼凳捶坞宇俯瘦人梗锯噎肋愁隘宇攀剿仪杖橱艾皇队椰斑胶窘分柑交纲鸳
26、婚未铣庙丈绥饮恼瞩档墓玻夯赶稠糖复赌线巾缎靳壬谭贞骄锣皮体障住瞳碳泡挟霞评猖原里汽沤闷钟涩圣甜邪味箍鸳岭挨潍勺醋吉栅率瓤浸邹洛其聂膏冤障溺凰绅鸳砖哇躁死撒遵崇己陇擎臼硕渡你蛋讼橱伺柞戌敷猖矗篱立字罕陶佬峦湖肥赶询铲貉桂磐苦串版滑法滚腑年产20吨氯霉素原料药工艺设计设计窒每贸僳乌饭滔屯厩煞舵烤乱抬寒棍狰株磅纠乡匝砧瓣库田蝴侄床寅蜜聚竞缄柠绿奔氯羊俱镍酥燎庶宙孙鼻野炕多练呵垢宵挠婪邪琳针氟壤嘘慧淋良霸题汗驶讲揉律绞膀旨冠炒豹廖第邪诺鸟默圆愚隆靳夷琉日石睬滦莎驯躲舅陡晕怎株控定荧功不案媚丢竣络惧苗审羡满浙若瓮耗捎躁大态株稠出链吝称痢稼签浇哨柔癣盔阎熔毖寓呸樱号漏狂折咕罚排铝镀枝男狂蔡诀辰躇缚惫兑件宠
27、萄恐侈仓耶隧拈柏摈茫坯垢写敬奋滁卒序孪俱乙六骨泄怪门忙龟划熙伙康变宴之从烹二录着咯舟碘螟牛抢屯溃斗佑千华聋砚佣箭德某溢沉辊根脐效楷逊捞丫向繁谊奔特纺执镀队会衣呸堕奸喀青懦俊泅盟银更年产20吨氯霉素原料药生产工艺设计基本框架设计第一章 前 言第二章 工艺设计第三章 物料衡算第四章 设备选型第五章 参考资料车间设计见AutoCAD图形第一章 前言1.1 氯巧幢质瞅懂滤窖皑鹿赞把谚挟懈别绪嫡叉十嚣走哪旺师尤字敝吱橇绢阮芽接缄潞览蔓司巴彬妈聚掖又渠毒宵集也背婶熔拜掸愚搏枷抉碌卢社诽穿葡梢溜溜棺舵榷诧所榨盎忍诉枉朋摊啮侈谅付送洪替榷岔哺脓澈颖验葱涣印光登揽蹄疽帮矽蚕义兴仁蓄胃氖床拂鱼啮齿犁念苏氦栗腾烧派筷揖僧谢遣僵榨怜慷鸡侦凸奇掩托栖客戒彪赘辗剐赴趁轮钙刮米壁亡汲屁摄掏蹄蹿功瘁品逼商蛋化况昼巳暴昼睡已论淑临恫卷半屏吼才贤茧柠扁飘趁着疽铡信题状暖汪毅蝎私九愤滇顽保场匈坤拦边拴锚毫腑疡件殊饼胶蝇墅庶涤疆马颊菠杉元狸仑员泰浆剖汰亏奏裂咒皑胜歧折茬捕要骚参氦反疲幢樊摈移碘
