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1、警惕多重耐药菌 XX院感染管理科,定义,多重耐药（multidrug-resistant organism，MDRO）:主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。泛耐药（extremely-drug resistance，XDR）:指对除了1-2类抗菌药物之外的所有其他抗菌药物种类（每类中至少有1种）不敏感，即只对1-2类抗菌药物敏感。全耐药（pandrug-resistant，PDR）:指对目前所有抗菌药物分类中的药物均不敏感。全耐药给临床抗感染治疗带来极大的困难与挑战。,常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺
2、酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产型新德里金属-内酰胺酶NDM-1或产碳青霉烯酶KPC的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter sp
3、ecies(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因，其中鲍曼不动杆菌感染的诊治也越来越受到临床医生的重视,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),什么是MRSA,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）只对现有-内酰胺类抗菌药物（青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类）耐药的金黄色葡萄球菌，是最常见的多重耐药菌之一，可分为社区内MRSA（CA-MRSA）、医院内（HA-MRSA）。,HA-MRSA 是指在医疗护理机构的人员之间传播和循环的MRSA菌株，可出现在医院或医院护理机构内
4、（医院发病）或出院后发生在社区内（社区发病）。除对-内酰胺类抗菌药物耐药外，还会出现对非-内酰胺类抗菌药物（如林可霉素、喹诺酮类、利福平、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、氨基糖甙类和四环素类）耐药。,HA-MRSA（1）社区发病 是指具备下列至少一项医院内感染危险因素：1.入院时带有侵入性设备。2.有MRSA定植或感染病史。3.在阳性结果之前12月内有手术、住院、透析、或在护理机构长期居住。（2）医院发病 从入院48小时后患者的正常无菌部位分离出病菌。,CA-MRSA 分离自社区感染患者的一种MRSA菌株，其细菌耐药及临床特征等与以往HA-MRSA有明显不同。CA-MRSA易感人群为先前从未直接或间接接
5、触过医院、疗养院或其他医疗保健场所的健康人，大多对-内酰胺类抗菌药物耐药，而对非-内酰胺类抗菌药物（如林可霉素、喹诺酮类、利福平、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、氨基糖甙类和四环素类）敏感。主要引起皮肤软组织感染，少数可引起致死性的肺炎或菌血症。诊断标准：1.分离自门诊或入院48小时内的患者。2.该患者在1年内无医院、护理机构、疗养院等医疗机构接触史，无手术及透析史。3.无长期留置导管或人工医疗装置。4.无MRSA定植或感染的病史。,MRSA流行病史,1961年 英国发现首例MRSA美国 19992003年ICU病房MRSA的流行率由50%上升到59.5%。国内 在70年代发现2009-2010年MRS
6、A检出率51.6%（卫生部全国细菌耐药监测网）MRSA由于其高发病率和高致死率，已被列为三大最难解决感染性疾病的首位。,MRSA流行病学,传染源MRSA定植者和感染者 应加强对新入院及MRSA易感者的检查，尤其是烧伤病区、ICU、呼吸病房、血液科和小儿科的病人 传播途径接触传播(医护人员、器械传播)医护人员检查病人前后要严格洗手消毒，有条件应用一次性口罩、帽子、手套，医疗用品要固定，以防院内交叉感染 1）1.摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2）.Boyce JM.Clin
7、 Updates Infect Dis.2003;6:1-6,易感人群,长期住院使用抗生素患者 ICU患者 皮肤病患者 烧伤病房患者 糖尿病(胰岛素依赖型)长期腹膜透析/血液透析,为什么要重视MRSA,1.感染率越来越高，且病情严重2.治疗更加困难3.感染其他住院病人 4.不仅存在于医院，监狱和学校也有出现,MRSA在全球日益播散,摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004*,感染病情严重,MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌 肺部感染
8、 脓毒性关节炎 心内膜炎 败血症等 MRSA能引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染如脓疱病，烧伤感染，创伤感染 烫伤样皮肤综合征 中毒性休克综合征(TSS)MRSA引起的感染具有很高的发病率和病死率,北京大学临床药理研究所 李家泰,切断传播途径,医务人员的洗手消毒工作为最重要。严格隔离也是控制MRSA暴发流行的措施之一。多数人认为戴手套和执行接触隔离是可行的。单人病房也被提倡的，但房间和房间的传播并不常见。,对临床常用药物的敏感性,敏感率（%）耐药率（%）头孢吡肟 14.1 82.1红霉素 9.3 87.8克林霉素 85.9 10.3左氧氟沙星 11.2 86.7利奈唑胺 100.0 0替加环素
9、 100.0 0万古霉素 100.0 0,防控措施,1.对重点科室如ICU、血液透析室等，重点人群如心脏手术患者、老年患者等进行鼻拭子筛查MRSA，建议对阳性患者进行接触隔离。2.对重点岗位医护人员，如鼻腔携带MRSA，建议短期局部应用抗菌药物。3.制定MRSA监测计划，进行MRSA监测，监测要点：保持监测标准的一致性；保持实验室检验结果报告系统完整性和一致性；保持与微生物实验室的协作；MRSA监测结果与反馈、通告相关人员。4.医务人员培训、环境消毒、手卫生与合理使用抗菌药物等。,VRE 耐万古霉素肠球菌，对万古霉素等糖肽类抗生素获得性耐药的肠球菌。常见于屎肠球菌、粪肠球菌。,流行病学,198
10、8年在伦敦某医院首次分离。美国CDC医院监测系统报告VRE已成为第二位的医院感染菌。我国分离率5%。卫生部全国耐药监测网数据显示，VRE在屎肠球菌检出率1.1%-6.4%，以华北和西南地区较高；在粪肠球菌检出率0.5%-2.6%,易感人群,1.严重疾病，长期入住ICU病房的患者。2.严重免疫抑制，如肿瘤患者。3.外科胸腹腔大手术后患者。4.侵袭性操作，留置中央导管的患者。5.长期住院患者、由VRE定植的患者。6.接受广谱抗菌药物治疗，曾口服、静脉接受万古霉素治疗的患者。,对临床常用药物的敏感率,敏感率（%）耐药率（%）氨苄西林 11.0 89.0红霉素 4.0 92.1左氧氟沙星 13.9 8
11、2.4利奈唑胺 100.0 0万古霉素 94.7 3.8替考拉宁 97.0 2.3四环素 51.0 46.4磷霉素 73.2 19.1,防控措施,1.合理掌握万古霉素使用适应症。2.提高临床微生物在检测、报告和控制VRE感染中的作用。3.加强重点部门的主动监测，尽早发现VRE定植或感染者，并第一时间进行干预。4.告知工作人员和患者有关注意事项，减少工作人员和患者在病房内的传播，患者携带护理物品专用。5.携带VRE的手术医生不得进行手术，直至检出转为阴性。6.接触隔离、医务人员培训、消毒和手卫生措施。,MDR-AB,特点一：鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌类型，易在医院环境存活,不动杆菌属为G-非
12、发酵菌，至今已发现33种不同的不动杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见的基因型，占90%以上，同时也是最常见的耐药基因型,鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和PH值条件下生存，且能抵抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现感染的流行,不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,特点二：鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339
13、,特点三：鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植,呼吸道定植,皮肤定植,伤口定植,胃肠道定植,正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植,3.Nature Publishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951,鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率,Dijkshoorn L等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此,3.Nature Publishing Group.natur e r
14、eviews.2007;5:939-951,院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响,鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组争议依旧,3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,常用于治疗
15、鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物利福平、多粘菌素E、替加环素,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量,2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):7984,对亚胺培南敏感的鲍曼不动杆菌感染，亚胺培南是治疗的首选治疗
16、鲍曼不动杆菌感染时，亚胺培南的给药剂量可增加至3-4g/天,临床研究进一步证实了亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的优势,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):7984,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%,VAP：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et al.Curr
17、Opin Infect Dis.2010;23:332339,舒巴坦是治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的二线药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染时，舒巴坦的给药剂量需达6g/天,头孢哌酮/舒巴坦的最大给药剂量不能满足MDR鲍曼不动杆菌感染治疗所需剂量,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):7984,注射用头孢哌酮钠说明书：头孢哌酮成人每日剂量不能超过9g注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书：舒巴坦每日最大剂量
18、推荐为4g临床中常用的头孢哌酮/舒巴坦，两者的比例为2:1，在头孢哌酮最大给药剂量时，舒巴坦的剂量仅4.5g,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):79844.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物
19、多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,鲍曼不动杆菌感染联合治疗方案,Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):79844.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合
20、对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,百分比,亚胺培南类与头孢哌酮/舒巴坦联合，协同作用最大，可达32.5%,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,4.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好,碳青霉烯类与氨苄西林/舒巴坦联合 降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率,碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症 患者病死率最低,碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类+阿米卡星,碳青霉烯类单药治疗,病死率,1.Garnac
21、ho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,其他联合用药方案,碳靑霉烯类+利福平碳靑霉烯类+替加环素多粘菌素+利福平多粘菌素+替加环素碳靑霉烯类+氨苄西林/舒巴坦舒巴坦+利福平 国际呼吸杂志 2011 31（21）：1646-1648,临床防控措施,进行有效的抗生素管理防止医院内交叉感染医护人员正确执行感染控制措施等,MDR-RA,即多重耐药铜绿假单胞菌，指对下列5类抗菌药物中3类及以上耐药的菌株，包括头孢菌素类（如头孢他啶或头孢吡肟）、碳青霉烯类（如亚胺培南）、含有-内酰胺类抑制剂的复合制剂（如头孢哌酮舒巴坦）、喹诺酮类（如环
22、丙沙星）、氨基糖苷类（如阿米卡星）,流行病学,铜绿假单胞菌广泛分布于周围环境及正常人的皮肤、呼吸道和消化道等部位，是医院感染最常见的条件致病菌。适宜在潮湿环境中生长，氧气湿化瓶、沐浴头、牙科治疗台水系统等常有铜绿假单胞菌的污染，常为造成医院内感染暴发的主要原因。卫生部2010年细菌耐药结果显示，铜绿假单胞菌分离率为16.7%，仅次于大肠埃希菌，在革兰氏阴性菌中排第2位。近年来，由于-内酰胺类抗菌药物、免疫抑制剂、肿瘤化疗等药物的广泛使用以及各种侵入性操作的增多，该菌引起的医院感染日益突出。,CAP,HAP,COPD,MDR-PA,最近住院史;抗菌药物频繁治疗史(过去1年中使用过4个疗程的抗菌药
23、物);严重COPD恶化(级COPD);以前急性加重期分离到铜绿假单胞菌,或稳定期有铜绿假单胞菌定植,主动外排机制：铜绿假单胞菌细胞外膜上有主动外排系统，该系统可将细菌体内的药物排出，致使药物浓度不足以发挥抗菌作用。渗透障碍：抗菌药物进入细菌体内主要靠渗透作用，细菌外膜有亲水性的外膜孔蛋白(Outer membrane protein，Omp)协助药物渗透入细菌体内，一旦Omp 缺失，则导致耐药产生。铜绿假单胞菌 Omp 的 OprO2 缺失是亚胺培南耐药的主 要 机 制。细 菌 生 物 被 膜(Bacterial biologicalfacing，BBF)：铜绿假单胞菌是产生 BBF 的主要常
24、见细菌。灭活酶与钝化酶：铜绿假单胞菌通过染色体或质粒介导可产生-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶及 DNA 旋转酶等，致相应抗菌药物耐药。第三代头孢菌素的不适当应用具有强烈诱导和筛选超广谱-内酰胺酶(ESBLs)的作用，导致第三代头孢菌素的耐药。,目前尚缺乏有效杀灭 MDR-PA 并控制其播散的方法。依据临床特点及其耐药机制,MDR-PA 的预防与治疗需要采用综合措施。,MDR-PA的预防策略,消除感染危险因素：要尽量避免或减少入住 ICU、机械通气、使用多种抗生素等危险因素。,由于经手传播可造成 ICU内同一克隆 MDR-PA菌株感染的流行,因此强调防止致病菌经污染的医务人员手、鼻饲液、导尿管及水浴
25、加温等途径传播与扩散。,主动监测并隔离 MDR-PA感染的患者,实施环境卫生及隔离等综合预防措施可有效地控制克隆菌株扩散。,尽早拔除各类导管如导尿管、深静脉置管和气管插管等可减少PA侵入机会。强调对菌株分型及按不同类型进行严格隔离,切断传播途径,以防止发生多重耐药菌株交叉感染。,传统治疗药物,新研发的抗假单胞菌药物,多利培南(Doripenem)西他沙星（sitafloxacin）比阿培南（Biapenem),哌拉西林，替卡西林头孢他定，头孢哌酮哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮舒巴坦环丙沙星，左氧氟沙星多粘菌素类（多粘菌素B,E）,药物治疗方案,抗假单胞头孢菌素,抗假单胞喹诺酮类,
26、抗假单胞菌碳青霉烯类,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类,OR,OR,OR,多粘菌素,头孢他定,头孢哌酮舒巴坦,磷霉素,多粘菌素,利福平,多粘菌素,妥布霉素,多利培南,产ESBLs肠杆菌科细菌,肠杆菌科：多数为条件致病菌，少数为致病菌。超广谱-内酰胺酶（ESBLs）是指能水解第三代头孢菌素的-内酰胺酶。主要由广谱-内酰胺酶某些氨基酸位点发生突变而来。主要在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌发现，也可见于肠杆菌属、枸橼柠檬酸菌属、变形杆菌属、沙雷菌属等其他肠杆菌科细菌。不动杆菌和铜绿假单胞菌等非发酵菌也可产ESBLs。,ESBL菌株流行趋势,产ESBLs菌株在全球传播。不同国家、地区有不同报道。产E
27、SBLs的肺克在美国325，比利时31，韩国23，我国1657，大肠检出率为1735.0。我院1999年开始ESBLs检测工作。1999年大肠21.5、肺克20.2,2000年:25.2%、26.7%,2001年：28.8%、31.7%（中国抗生素杂志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。,产ESBLs菌株流行的原因,ESBLs是由质粒介导，在一定条件、范围内细菌可将耐药质粒传递其它细菌。药物的选择性压力导致ESBLs菌株不断增加。医护人员通过手或使用器械传播。患者之间传播。正常人携带也是造成ESBLs传播和感染的重要因素。,治疗原则,ESBLs质粒常常携带对其它抗生素如庆大、磺胺等多种耐药基因，表现为多重耐药。首选碳青霉烯类抗生素。含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素。其它药敏试验敏感的抗生素。头霉素类抗生素。,防控措施,1.加强检测：实验室检测有助于明确产ESBLs细菌感染，便于采取消毒隔离措施。住院患者中常规监测产ESBLs细菌定植，可能有助于产ESBLs肠杆菌科的预防科和管理。2.合理使用抗菌药物。特别第三代头孢菌素经验性用药可导致更多产生ESBLs细菌的出现。3.隔离、消毒、手卫生等。,
