合成黄檀内酯毕业论文.doc

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1、 合成黄檀内酯Synthesis of Dalbergin学院名称： 材料与化工学院班 级： 应用化学081 学 号： 学生姓名： 指导教师： 2012年 05月摘 要选取具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等重要生物活性的天然药物黄檀内酯为目标化合物，设计其合成线路。主要工作有：第一部分，对文献合成方法全面总结和评价；第二部分，设计了五种合成黄檀内酯的方法，第一种线路以简单易得的苯酚为起始原料经过18步反应得到产物；第二种线路以邻羟基苯酚为原料，经由8步反应得到产物；第三条线路以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料经由一系列还原、取代反应合成黄檀内酯；第四条以2-甲氧基对二苯酚为原料以Pechmann缩合法得到

2、产物；第五条线路以香兰素的衍生物为反应物通过与苯胺发生亲核加成反应后与丙二酸的环化得到黄檀内酯。通过对比可知线路四条件温和，反应只需一步即可完成，可显著缩短反应时间，是一条更高效、更绿色环保、原子利用率更高的合成线路。关键词：黄檀内酯，合成，线路设计AbstractSelected with the important biological active natural medicine Dalbergia lactone as the target compounds, then design the synthetic lines. The main work: the first par

3、t, have a comprehensive summary and evaluation of the synthesis methods; The second part, proposed five kinds of synthesis methods, the first line is use the simple and easy getting phenol as the starting material, in18-step reaction to get the products; The second line is use the o-hydroxyl phenol

4、as raw materials, through eight-step reaction to get the products; The third route is use 3,4- dimethoxy benzaldehyde as raw materials, Through a series of restore, replace to get Dalbergia lactone; The fouth is use 2-methoxy hydroquinone as raw materials through Pechmann condensation to get product

5、; Fifth line is use the derivatives of vanillin to react with aniline through nucleophilic addition and then cyclization to get Dalbergia lactone. By contrast, the fourth line in mild conditions and the reaction in one step to complete, Can significantly shorten the reaction time, is a more efficien

6、t, more green, higher atom utilization of synthetic line.Key words: Dalbergia lactone， Synthesis， Circuit design目 录摘 要IAbstractII1 绪 论11.1 天然药物的研究与发展11.2 天然药物黄檀内酯简介11.3 黄檀内酯的种类21.3.1 简单的香豆素类21.3.2 呋喃香豆素类31.3.3 吡喃香豆素类31.3.4 异香豆素类41.4 黄檀内酯的生物活性41.5 黄檀内酯合成方法的研究进展51.5.1 黄檀内酯的生物合成法51.5.2 黄檀内酯的全合成61.5.2.1

7、 以香兰素为起始原料合成黄檀内酯一71.5.2.2 以香兰素为起始原料合成黄檀内酯二81.5.2.3 合成黄檀内酯线路三91.5.2.4 合成黄檀内酯线路四91.5.3 中间体香豆素的合成方法111.5.4 香豆素衍生物的合成方法121.5.5 黄檀内酯合成线路的分析与评价131.5.5.1 绿色化学概念131.5.5.2 绿色有机合成141.5.6 合成线路的分析与评价161.5.6.1 以香兰素为原料合成黄檀内酯线路分析与评价161.5.6.2 合成线路三分析与评价171.5.6.3 Ahluwalia合成线路分析与评价172 黄檀内酯合成线路的设计与评价182.1 合成线路（一）182.

8、1.1 黄檀内酯的全合成一182.1.2 合成线路分析与评价202.2 合成线路（二）202.2.1 黄檀内酯的全合成二202.2.2 合成线路分析与评价222.3 合成线路（三）222.3.1 合成线路设计222.3.2 合成线路分析与评价232.4 合成线路（四）232.4.1 合成线路设计232.4.2 合成线路分析与评价242.5 合成线路（五）242.5.1 合成线路设计242.5.2 合成线路五的分析与评价253 结 论26参考文献27致 谢281 绪 论1.1 天然药物的研究与发展天然药物是指动物、植物、矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物1 。天然药物不等同于中药或中草药，

9、随着社会的发展，人们越来越关注化学药品给人类自身健康及生活环境带来的负面影响；回归自然、保护环境已成为一种处理人类和环境关系的潮流思想。包括植物药、动物药和海洋药物等一系列天然药物的研究和开发有较好的发展前景，同时对天然药物的各种人为禁制也趋于宽松。当前我国天然药物的开发和应用现状如下：1、到目前为止全球的天然药物使用情况：已形成应用系统理论的有，中国医药、印度佛教医学、伊斯兰医学、欧洲传统草药、南美民族医学和非洲民族医药。其中中国医药被认为是当今国际上最为发展的天然药物体系。2、从天然药物使用的规模来看，单是我国天然药物总数已达12772种，其中植物来源的为11118种，动物来源的为1574

10、种，矿物来源的为80种；而植物来源的天然药物又以被子植物中的双子叶植物最多，占到8598种。 3、从天然药物开发和应用的技术水平分析，有下面几种情况：原料药，这在我国的市场上占了很大比例；制剂或提取物，通过一些简单的加工制成，中成药大多来源于此；纯天然有效化学成分，这是经过多次提纯加工的天然药物。 4、目前国际热点天然药物：抗癌药物紫杉醇及其衍生物；抗疟药青蒿素3；心脑血管药物银杏素内酯；抗艾滋病的天然药物虽有很多报道，但还无药可进入临床。 5、最新动态：由于天然药物在治疗疑难病症上的前景，使得各国争相投入巨资加强研究；香港的中药港计划也已出台；大陆的知识创新工程中，昆明植物研究所的民族药物研

11、究中心、天然产物化学研究中心、上海的上海药物研究所及天然药物筛选中心均已入选！1.2 天然药物黄檀内酯简介黄檀内酯是从天然植物中提取出来的物质，是天然药物的一种2。黄檀内酯又称黄檀素，其分子式为C16H14O4，熔点210 ，化学名称为7-甲氧基-6-羟基-4-苯基香豆素。它是从印度黄檀(Dalbergia sissoo) 、军刀豆木(Machaerium spp. ) 、镰形棘豆 (Oxytropis falcate) 8、降香黄檀(Dalbergia odorifera)等植物中分离得到的一种重要天然产物，它主要存在于植物的心木、根、皮和种子中。目前该种药材主要为进口，功效为理气，止血，行

12、淤，定痛。同时还对跌打损伤，痈疽疮肿，风湿腰腿痛，心胃气痛有一定的治愈功能。另外，黄檀内酯有微弱的抗凝作用，还能增加冠脉流量，减慢心率，轻度增加心跳振幅，不会引起心律不齐。国内外学者对该化合物生物活性进行了研究,发现该化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等生物活性。另外，黄檀内酯在植物中广泛分布，自1953年印度学者Kathpalia和Dutt首次从印度黄檀(Dalbergia sissoo)中分离得到黄檀内酯，Ahluwalia和Seshadri等人经过一系列实验于1957 年首次报道并确定其化学结构以来，迄今为止人们已经从豆科的五属植物中分离得到该化合物。该化合物主要分布在豆科以下植物中：黄檀属

13、的D. sissoo、D. latifolia、D. baroni、D. cultrata、D. volubilis等植物的心木、根、皮中，军刀豆属的M. scleroxylon、M. kuhlmanni等植物的心木中，角刺豆属的G. marginata植物的心木中，棘豆属的镰形棘豆植物中，落腺豆属的P. macrocarpa植物的心木中。1.3 黄檀内酯的种类黄檀内酯的化学名称为7-甲氧基-6-羟基-4-苯基香豆素，黄檀内酯合成的重要中间体是香豆素，在香豆素母核的七位上加上甲氧基，在六位上加上羟基，四位上加上苯基，便能构成药物黄檀内酯。黄檀内酯的众多药理功能都与香豆素母核的药理功能相近。其中

14、香豆素又名1,2-苯并吡喃酮、邻羟基肉桂酸内酯、邻氧奈酮等，分子式：C9H6O2,分子量146.5，为无色结晶体，熔点6870，沸点297299，有新鲜的甘草香气，是一种重要的香料，广泛分布于高等植物中，尤其是芸香料和伞形科植物。香豆素中分子量小的有挥发性，能随水蒸气蒸馏，并能升华。香豆素苷一般呈粉末或晶体状，多数无香味和挥发性，也不能升华，是一种用途极广的重要的香料，到现在为止已发现的香豆素类衍生物有800多种。香豆素及其衍生物具有一定的香气，在有机合成及自然界中均占有重要位置。同时可在化妆品、饮料、食品、香烟、橡胶以及在农业、工业、医药行业中均表现出它的重要作用，在制药行业中常被用作中间体

15、和药物。香豆素的众多衍生物同时也体现出黄檀内酯的种类繁多，不同的官能团的加入往往赋予黄檀素不同的生理功能11。 1.3.1 简单的香豆素类 黄檀内酯（图1-1）的结构是在香豆素母核上在香豆素母核的7位上有甲氧基，6位上有羟基，4位上有苯基，因此根据结构特征可知最简单的香豆素类便是香豆素（如图1-2），黄檀内酯是香豆素的一种重要衍生物。其结构如下图： 图1-1 黄檀内酯 图1-2 香豆素另外简单的香豆素类4还包括苯环上有其他的取代基，包括羟基、甲氧基、亚甲二氧基和异戊烯等。 1.3.2 呋喃香豆素类 呋喃香豆素类（furocoumarins）（图1-3，图1-4），苯环上的异戊烯基与其邻位的酚羟

16、基缩合而成的化合物。成环后常伴随着降解，失去三个碳原子。根据呋喃环的位置，此类化合物通常被分为线型（linear）和角型（angular）。 图1-3 补骨脂内酯 图1-4 异补骨脂内酯 （附注：补骨脂内酯和异补骨脂内酯均属于呋喃香豆素类） 1.3.3 吡喃香豆素类吡喃香豆素类（pylanocoummins）（图1-5，图1-6），由香豆素苯环上的异戊烯基与邻位的酚羟基环缩合形成2,2-二甲基-吡喃环结构的化合物。与呋喃环香豆素类似，根据吡喃环环合的位置也分为线型和角型两种类型。 图1-5 花椒内酯 图1-6 土当归辛 （附注：花椒内酯和土当归辛均属于吡喃香豆素类） 1.3.4 异香豆素类异香

17、豆素类（isoeoumarins）（图1-7）是香豆素的异构体。异香豆素是一些天然产物的基本结构，广泛分布于自然界中，种类繁多，人们曾用多种方法对此类化合物进行合成，特别是近期发现其衍生物具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性，并具有明显的抗癌活性，因此对此类化合物的研究更加活跃。为了研究这类化合物的构效关系，寻找有实用价值的抗癌药物，人们对此类化合物还进行了大量的生物活性研究。 图1-7 芫荽酮目前，在所有香豆素类物质中，药用价值比较高的为羟基香豆素和呋喃香豆素类。 1.4 黄檀内酯的生物活性 黄檀内酯是一种重要的有生理活性的药物成分，它存在于印度黄檀、降香黄檀等植物中，印度

18、黄檀一直被作为一种具有重要经济价值的木材来源,因为该植物具有较好抗真菌能力，高抵抗昆虫白蚁侵袭能力。实际上该植物的生物活性与它含有黄檀内酯等4-苯香豆素22类化合物成分有很大关系，经研究发现不仅黄檀内酯具有较好抗菌能力，且黄檀内酯的类似化合物如从植物巴西黑木檀中提取出来的4-甲氧基黄檀醌在低浓度下(2010g/mL)就具有抗杆状菌、抗念珠菌等生物活性。黄檀内酯与苯亚硒酸酐反应生成的邻苯醌也具有很强的杀菌活性18。降香黄檀21的树干和根的干燥心材在我国又被称作降香，降香是我国一种具有行气活血，止痛、止血之功效的传统中药。现代医学研究表明,降香还具有增加冠脉流量，减慢心率，轻微增加心跳幅度的功效。

19、实际上，这种中药的药理活性与存在黄檀内酯类化合物具有重要关系，因此对该化合物的生物活性研究趋于活跃，经对该化合物的生物活性研究发现，它具有抗肿瘤、抗氧化等生物活性23。黄檀内酯在食品和药品行业已得到广泛应用，如2004年Roy等人在他们的专利中报道黄檀内酯、去甲基黄檀内酯等化合物在饮料中可以作为合成色的稳定剂，从而抑制合成色的褪去。 2007 年Roy等人在他的专利中声称黄檀内酯、去甲基黄檀内酯等化合物在低度啤酒、饮料中的存在可以起到抑止维生素降解的作用；2007年L i Yunfei等报道该化合物是治疗冠心病的药的成分之一，Shi Xuemin等人在他们发明的专利中声称黄檀内酯、去甲基黄檀内

20、酯、异黄檀内酯可以用来作为治疗神经紊乱和脑梗塞疾病的药物成分19。 1.5 黄檀内酯合成方法的研究进展 1.5.1 黄檀内酯的生物合成法 早在1956年，Seshadri认为4-苯香豆素类天然产物是按图1-8的方式进行生物合成的。但较普遍的看法认为该类化合物是通过肉桂基焦磷酸酯和一个C6 苯酚单元反应生成黄檀醌类化合物(Dalbergiones)，接着发生氧化生成黄檀内酯类化合物，再氧化生成苯酰苯，黄檀内酯类化合物(Dalbergins)是中间产物(图1-9)，此假说已被实验事实所证实。图1-8 1956年Seshadri 的4-苯香豆素类合成路线 图1-9 普遍认为的4-苯香豆素类生物合成路

21、线1966年Ollis进一步报道了黄檀内酯类化合物 (Dalbergins)和黄檀醌类化合物(Dalbergiones)是按图1-10的方式生物合成的及它们相互之间的关系，黄檀内酯类化合物是中间产物。图 1-10 1966年Ollis的黄檀内酯类和黄檀醌类化合物的合成线路 1.5.2 黄檀内酯的全合成 全合成是有机合成的一类，强调了获取天然产物目标分子的途径在人工上的纯粹性。全合成背后的哲学基础是还原论。全合成工作都是以自然界生物体中鉴定出的某种分子做为合成目标，而这些目标分子往往具有某种药物活性；全合成其实就是有机合成的一个分支，其产生和发展都是服务于社会的需求；试图通过简单易得的原材料，通

22、过化学反应，来获得某种有用的、结构复杂又难以用其他途径获得的化合物。全合成的原料通常是容易从自然界中取得的化学物质，而目标分子通常是具有特定药效的天然产物，或在理论上有意义的分子。全合成根据工作的独立性可以分为“全合成(total synthesis)”、“半全合成(semi total synthesis)”、“表全合成(formal total synthesis)”。 全合成 技术含量最高的全合成（往往也是成本最高的）。从原料开始到最终产物的制备和反应路线全部都是由一个科研组独立设计完成的。 半全合成 从自然界提取得到关键中间体，然后通过后续的化学修饰完成的全合成称为半全合成。比如很多甾

23、醇类激素都是用从薯蓣里提取的薯蓣皂甙做原料合成的。再比如工业化的紫杉醇生产也是通过半全合成得到的。 表全合成 又叫接力全合成（relayed total synthesis）。指反应路线有一部分是完全拷贝他人以及完成的工作而实现的全合成。比如伍德沃德的奎宁全合成也属于表全合成。因为他的合成到奎宁毒素就停止了；而从奎宁毒素到奎宁的转换在此之前已经被德国人拉贝实现。当今全合成的意义，早已超过了以前为了验证生物活性或化学结构的目的，而已经成了试验和推广新化学反应，和展示合成有机化学的精妙之处的场地。全合成的发展常会激励新机理、新催化剂和新技术的诞生。全合成中综合了很多有机反应的技巧，需要化学家对有机

24、反应的熟练运用及相当程度的智慧。当代全合成工作看重方法的创新，具体讲又集中于新反应的开发和利用。一个方法上没有新意的全合成很难获得学术界的注意和认同。1821年，德国化学家弗里德里希维勒合成尿素。有机合成的序幕开始拉开。 1902年，德国化学家威尔斯泰德合成托品酮，象征着多步骤有机合成的开始。 1903年，德国人Gustaf Komppa合成樟脑。第一个工业化的全合成例子。 1916年，英国人罗宾逊超时代的提出并实施了仿生合成托品酮路线，标志着合成美学的萌芽，也是串联反应方法学的开端。 1950年，美国化学家伍德沃德合成奎宁，全合成概念产生。这也给众合成者打了一剂强心针，使人们克服了面对复杂天

25、然产物的畏难心理。 1992年，日本化学家岸义人(Yoshito Kishi)合成海葵毒素，无与伦比地鼓舞了全世界的化学家，合成家们开始产生了“没有合成不出来的分子”的言论。 1.5.2.1 以香兰素为起始原料合成黄檀内酯一黄檀内酯合成有两种中间体：香豆素、香兰素。同时他们也是合成很多有用药物的中间体，在工业生产中有着广泛的用处。下面我将介绍一种从香兰素合成黄檀内酯的一种方法，这是在2007年由我国台湾学者提出的线路14，如图1-11：图1-11 2007年Sie-Rong Li等合成黄檀内酯方法附注：(8)黄檀色烯 ，(9)二氢黄檀色烯，(10)邻苄基黄檀素，(11)黄檀内酯反应试剂和条件：

26、(i) C6H5CH2Br，K2CO3，丙酮， 回流5 h，98%； (ii) m-CPBA, CH2Cl2, 12 h, NaOHMeOH，3 h，HClH2O， 92%； (iii) 烯丙基溴， K2CO3，丙酮，回流8 h，98%；(iv) C6H5COCl，ZnO，rt，61%；(v) Ph3P+CH3Br-， tert-BuO-K+，88%；(vi) Grubbs催化剂(II)，CH2Cl2，96%；(vii) AlCl3，CH2Cl2，85%；(viii) Pd(OH)2/C，环己烯，EtOH，回流，95%； (ix) DDQ，二氧杂环乙烷，77%；(x) Pd(OH)2/C， 环

27、己烯，EtOH，回流， 87%；1.5.2.2 以香兰素为起始原料合成黄檀内酯二1976年Chatterjee. A 等人报道了以经济易得的香兰素( vanillin)为起始原料，以65%的高产率合成了黄檀内酯(图1-12)。 图1-121976年Chatterjee. A 等的黄檀内酯合成路线附注：a：NaOH， H2O2，Dakin反应（用过氧化氢使酚类的邻位或对位的甲酰基或乙酰基变成羟基）； b：H2 SO4 ，Pechmann缩合反应（Pechmann缩合反应：由德国化学家 Hansvon Pechmann 发现并首先报道，由酚和-酮酸（或酮酸酯）在酸性条件下反应合成香豆素类化合物的反

28、应。它的反应机理是：酯化或酯交换、分子内亲电进攻成环、失水得到产物。 1.5.2.3 合成黄檀内酯线路三由日本Yoshihiko Yamamoto和 Naohiro Kirai设计出了合成4-苯基香豆素16，这为合成黄檀内酯奠定了基础13。这种方法最主要的步骤就是催化剂的选择，这是合成的关键环节，在文献中两位科学家指出在适量的CuOAc催化下，在MOM（甲氧甲基）保护羟基的情况下用甲基苯基丙炔在甲醇环境中和芳基酸反应，即可形成高产量的4-苯基香豆素。若对反应物进行处理即可得到所需产物黄檀内酯。其中合成4-苯基香豆素主要的反应式（图1-13）为： 图1-13 合成4-苯基香豆素主要的反应式 1.

29、5.2.4 合成黄檀内酯线路四在1957年由德里大学化学系的教授们设计出一种合成黄檀内酯、甲基黄檀内酯以及黄檀内酯同分异构的方法。图1-14显示了如何从苯环衍生物制备黄檀内酯及其衍生物的方法，可根据所需产物选择相应的反应物，这一些列的合成反应为以后的学者研究提供了线索与方向。如果我们需要合成7-甲氧基-6-羟基-4-苯基香豆素则可选择R为甲氧基，而R为羟基。图1-14Ahluwalia等人12的合成方法运用到合成黄檀内酯可有四种不同的线路，这四种线路都是从不同的起始反应物开始经过不同的线路进行的。 Ahluwalia合成黄檀内酯线路一：1957年Ahluwalia等人报道了以1, 2, 4-苯

30、三酚三乙酯 ( hydroxy quinol triacetate)和苯甲酰乙酸乙酯( ethyl-benzoylacetate)为起始原料15，经缩合、部分甲基化两步反应得到黄檀内酯的线路(图1-15)。图1-15 1957年Ahluwalia等合成黄檀内酯线路一附注：a : 苯甲酰乙酸乙酯, 75H2SO4; b：(CH3)2SO4NaHCO3，丙酮Ahluwalia合成黄檀内酯线路二：1957年Ahluwalia等人指出了合成黄檀内酯的第二条路线：即是以7-羟基-4-苯香豆素(4-phenyl-umbelliferon)为起始原料，经甲基化、氧化两步得到该化合物(图1-16)。 图1-1

31、6 1957年Ahluwalia等合成黄檀内酯线路二 附注：c：(CH3)2SO4，K2CO3，丙酮；d：K2S2O8 Ahluwalia合成黄檀内酯线路三：Ahluwalia等人还报道了以2, 5-二羟基-4-甲氧基苯酰苯为起始原料合成黄檀内酯的合成路线（如图1-17）。 图1-17 1957年Ahluwalia等合成黄檀内酯线路三Ahluwalia合成黄檀内酯线路四：Ahluwalia等人20还报道了以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯酰苯为起始原料合成黄檀内酯的合成路线,其中这条路线第二步用两种方法得到目标产物 (图1-18) 。 e：NaOAc，Ac2O； f：脱乙酰化作用g：NaOAc，

32、 Ac2O； h： 66% HBr，HOAc；i： HI，Ac2O 图1-18 Ahluwalia等合成黄檀内酯线路四 1.5.3 中间体香豆素的合成方法香豆素5及其取代香豆素通常可通过此反应方法类合成得到，近年来对香豆素的合成研究的重点是在寻找新的催化方法9。下面主要介绍两种常见的传统的合成方法10 ：Perkin法和 Reimer-Tiemann法。Perkin法合成香豆素：Perkin法具体的合成线路如下：香豆素的合成是以水杨醛与乙酸酐为原料，在醋酸钠的催化下缩合得到，通过此反应可以合成一系列香豆素的衍生物。线路1（图1-19）： 图1-19线路2（图1-20）： 图1-20Perkin

33、法合成香豆素：香豆素的骨架合成除了上面所说的Perkin法外，常可采用经典的合成方法还有Reimer-Tiemann法，此反应分两步完成。第一步，先用苯酚、氯仿在碱性条件下作用生成水杨醛（图1-21）。 图1-21第二步，水杨醛在乙酸钠作用下与乙酸酐缩合得到香豆素（图1-22）。 图1-22 1.5.4 香豆素衍生物的合成方法 香豆素类化合物具有较高的生物活性和多方面的临床用途，最为人们熟知的是其抗凝血作用25 ，如双香豆素和新双香豆素都是临床上实用的抗凝血剂。其中黄檀内酯便是香豆素衍生物的一种，香豆素其他衍生物的药理作用也正在研究和开发中。下面将介绍几种香豆素的衍生物的合成及其用途。3-苯基

34、-7-氨基香豆素的合成：此衍生物我们可以通过使用3-羟基-2-苯基丙烯酸乙酯和间氨基苯酚缩合、环化得到6。合成的具体线路如下（1-23）： 图1-237-羟基香豆素衍生物的合成：7-羟基香豆素22 的某些衍生物还具有扩张冠状动脉的药理作用，其化学结构属于香豆素类衍生物。本次线路我们选择间苯二酚和2-（-二乙胺基）乙基乙酰乙酸乙酯为原料，以浓硫酸为脱水机进行Pechmann缩合反应得到中间体3-（-二乙胺基）乙基-4-甲基-7-羟基香豆素。然后经过Williamson反应，用各种取代基置换7位羟基上的氢，可以得到所需的不同结构的化合物。此方法是制备醚链的经典方法之一，产率较高，条件温和，反应式如

35、下（图1-24）： 图1-24 7-羟基-4-甲基香豆素的合成： 7-羟基-4-甲基香豆素又称羟甲基香豆素，是合成香料、医药、农药和染料的重要中间体，由于其在社会应用上的需求量不断增加，香豆素类化合物的人工合成已经引起了广泛重视，在有机合成领域占有十分重要的位置。传统的7-羟基-4-甲基香豆素合成中使用的催化剂一般为强酸或强碱，对设备腐蚀性大，且不利于回收，后处理复杂，对生态环境有害，不符合绿色化学的理念。因此寻找高效、环保和无害型合成方法势在必行。在合成中我们可以尝试使用一水合硫酸氢钠，此物质廉价易得，化学性质较稳定。与传统的催化剂相比，它具有用量小、催化快以及催化效果好等优点，而且一水合硫

36、酸氢钠在重结晶过程中可以与产物分离出来处理。因此，对环境污染程度较小。反应式如下图（图1-25）所示： 图1-25 1.5.5 黄檀内酯合成线路的分析与评价 1.5.5.1 绿色化学概念 随着社会的发展人们对环境的要求越来越高，在化学领域人们越老越注重环保与绿色，绿色化学7作为一门新兴学科，它的发展前景与发展速度正在不断扩展。绿色化学的一般定义是：在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生)原料，消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。而今天的绿色化学是指能够保护环境的化学技术，它可以通过使用自然资源避免给环境造成负担、避免排放有害物质。绿色化学的理想在于不再使用有毒有害物质，不再产生废

37、物，不再处理废物，是一门从源头上阻止污染的化学。有机合成从原料到产品要使之绿色化涉及到原料、溶剂、催化剂合成方法及产品等多方面的绿色化。主要从溶剂的绿色化、催化剂的绿色化和合成方法的绿色化三个方面。溶剂的绿色化主要有离子液体、超临界流体、超临界二氧化碳、超临界水、水溶剂、氟两相体系无溶剂；催化剂的绿色化主要是固体酸催化剂、固体碱催化剂、金属催化剂、酶催化剂；合成方法的绿色化主要是物理方法促进化学反应、串联反应、多组分反应等。绿色化学是化学学科发展的必然选择是知识经济时代化学工业发展的必然趋势绿色有机合成的研究正围绕着反应原料溶剂催化剂的绿色化而展开而包括基因工程 细胞工程酶工程和微生物工程在内

38、的生物技术、微波技术、超声波技术以及膜技术等新兴技术也将大大促进绿色有机合成的发展。 1.5.5.2 绿色有机合成 绿色有机合成24是指用生态环境所能接受的反应条件包括反应介质、催化剂和反应试剂等来实现高效的有机合成，并要求反应方法在具有经济合理性。当前，绿色有机合成已经成为有机化学朝着节能、环保和低碳方向发展的必然趋势。近年来，绿色有机合成领域取得了许多令人瞩目的研究成果，一些新的合成方法已经在化工和制药行业得到了应用。有机合成作为化学合成的重要组成部分，在绿色化学中居于举足轻重的地位；在绿色化学及其理念指导下，最终要实现绿色合成。绿色合成的目标应当是实现符合绿色化学要求的理想合成。实现理想

39、合成，有三个定量指标：原子经济性、环境因子和环境商。 一种理想合成是指用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量地把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。这正是绿色合成的目标。目前，绿色合成研究的方向是清洁合成、提高反应的原子利用率、取代化学计量反应试剂（如在催化氧化过程中只以空气中的氧气作为氧源）、新的溶剂和反应介质、危险性试剂替代品（如使用固态酸以取代传统的腐蚀性酸）、充分的反应过程、新型的分离技术、改变反应原料、新的安全化学品和材料、减少和最小化反应废弃物的产生等。绿色合成的目标已为有机合成实现绿色合成指明了方向。近年来，实现绿色合成的研究工作在不断进行，有机合成

40、中实现绿色合成的途径有许多种，在不断的发展中可使用的方法将越来越多，下面将简要列举几种：1使用环境友好催化剂，提高原子利用率有机合成中，减少废物的关键是提高原子利用率，所以在选择合成途径时，除了考虑理论产率外，还应考虑和比较不同途径的原子利用率。 2使用环境友好介质，改善合成条件传统的有机合成中，有机溶剂是最常用的反应介质，但是有机溶剂的毒性和难以回收又使之成为对环境有害的因素。理想的有机合成，可以水为介质进行；可用超临界液体为介质进行；可在无溶剂存在下进行；可以离子液体为介质进行等。在有机合成中，用来代替有机溶剂是一条可行的途径。这是因为水是地球上广泛存在的一种天然资源，它价廉、无毒、不危害

41、环境。尽管大多数有机化合物在水中溶解性很差，且易分解，但研究表明有些合成反应不仅可以在水相中进行，而且还具有很高的选择性。超临界流体是当物质处于其临界温度和临界压力以上所形成的一种特殊状态的流体，是一种介于气态与液态之间的流体状态。这种流体具有液体一样的密度、溶解能力和传热系数，具有气体一样的低粘度和高扩散系数，同时只需改变压力或温度即可控制其溶解能力并影响它为介质的合成速率。固态化学反应的研究，使有些反应可在无溶剂存在的环境下进行，且比在溶液环境中的反应能耗低、效果更好、选择性更高，又不用考虑废物处理问题，有利于环境保护。离子液体，简单地说就是安全离子组成的液体。目前研究最多的是在室温左右呈

42、液态的含有机正离子的一类物质。例如，含烷基咪唑正离子的离子液体等。它们不仅可以作为有机合成的优良溶剂，且具有难挥发等优点，对环境十分友好。3采用洁净的有机电合成电化学过程是洁净技术的重要组成。由于电解一般无需使用危险或者有毒试剂，且通常在常温、常压下进行，所以在绿色合成中独具魅力。例如，实现自由基环化反应，常规的方法是使用过量的三丁基锡烷，过程中存在的问题是原子利用率低、使用和产生着有毒的锡试剂。然而，利用天然、无毒、手性的维生素12为催化剂进行催化反应，可在温和、中性条件下完成。4运用高效的多步合成技术在药物、农用化学品等精细化学品的合成中，往往涉及分离中间体的多步骤反应。为实现绿色合成，近

43、年来，研究发展的串联反应是非常有效的。串联反应包括有一瓶多步串联和一瓶多组分串联。前者是仿照生物体内的多步链锁式反应，使反应在同一反应器内从原料到产物的多个步骤连续进行，无需分离出中间体，又不产生相应的废弃物，和环境保持友好；后者是涉及至少3种不同原料的反应于同一反应器中进行，而每步反应都是下步反应所必需的，而且原料分子的主体部分都融进到最终产物中，这是一类高效的合成方法。5发展和应用安全的化学品发展和应用对人和环境无毒、无危险性的试剂和溶剂，以及其他实用化学用品，是实现绿色合成最直接的一环。可以采取适当的手段使某一分子的毒性降低而不影响其功能。综上所述，绿色合成作为新的科学前沿已逐步形成，但

44、真正发展还需要从观念上、理论上、合成技术上等，对传统的、常规的有机合成进行不断的改革和创新。 1.5.6 合成线路的分析与评价在有机合成线路设计中，一个好的设计线路的评价标准是：1，高的反应产率；2，温和的反应条件；3，优异的反应选择性（化学选择性、区域选择性、立体选择性）；4，易于获得的反应起始原料；5，尽可能使化学计量反应向催化循环反应发生；6，对环境污染尽量少3。 1.5.6.1 以香兰素为原料合成黄檀内酯线路分析与评价 以香兰素为起始产物合成黄檀内酯属于全合成中的半全合成，即从自然界提取得到关键中间体香兰素，然后通过后续的化学修饰完成的全合成。 合成线路一能通过多步反应得到目标产物，虽

45、然每步的合成产率比较高，但是产物的效率却只有25%；再者，此合成线路的反应条件比较温和，但是步骤较为繁琐，其中会使用到毒性较大的丙酮作为溶剂； 以香豆素为原料合成黄檀内酯的设计方法二，其步骤简单易行，这是在1976年由Chatterjee. A 等人设计出来的线路，是在线路一的基础上设计合成的。 此设计线路步骤简单明确，使用了Pechmann缩合反应反应，直接可生成香豆素类物质，根据使用起始物质的不同，可以得到不同形式香豆素的衍生物。此设计合成方法只有三步，产率相对而言比较高，所使用的催化剂是没有污染的，比较温和的路易斯酸，生成的物质立体选择性强。符合绿色合成的标准。较方法一而言相对比较经济合理。 1.5.6.2 合成线路三分析与评价 由日本Yoshihiko Yamamoto和 Na