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1、11 代谢调节,细胞代谢包括物质代谢和能量代谢细胞代谢是一个完整统一的网络，并且存在复杂的调节机制，这些调节机制是在基因表达产物（蛋白质或RNA）的作用下进行的代谢途径的相互联系代谢调节基因表达调控,一、代谢途径的相互联系,代谢途径交叉形成网络分解代谢和合成代谢的单向性ATP是通用的能量载体NADPH 以还原力形式携带能量代谢的基本要略在于形成ATP、还原力和构造单元以用于生物合成,(一)代谢途径交叉形成网络,代谢途径交叉形成网络，主要联系物：丙酮酸、乙酰CoA、柠檬酸、-酮戊二酸、草酰乙酸；TCA是中心环节1、糖代谢与脂类代谢的相互关系2、糖代谢与蛋白质代谢的相互联系3、脂类代谢与蛋白质代谢
2、的相互联系4、核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系,糖代谢与脂类代谢的相互联系,糖,乙酰CoA，NADPH,脂肪酸,磷酸二羟丙酮,-磷酸甘油,脂肪,有氧氧化,酵解,从头合成,脂肪,甘油,磷酸二羟丙酮,糖代谢,脂肪酸,乙酰CoA,琥珀酸,糖,(植物),乙醛酸循环,-氧化,糖异生,TCA,糖代谢与蛋白质代谢的相互联系,脂肪,甘油,磷酸二羟丙酮,脂肪酸,乙酰CoA,氨基酸碳架,氨基酸,蛋白质,蛋白质,氨基酸,酮酸或乙酰CoA,脂肪酸,脂肪,（生酮氨基酸）,脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系,核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系,核酸是细胞内重要的遗传物质，控制着蛋白质的合成，影响细胞的成分和代谢类型核酸生物合成
3、需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加，而且需要酶和多种蛋白质因子各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸，如ATP是能量的“通货”，此外UTP参与多糖的合成，CTP参与磷脂合成，GTP参与蛋白质合成与糖异生作用核苷酸的一些衍生物具重要生理功能(如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP),糖类脂类氨基酸和核苷酸之间的代谢联系,PEP,丙酮酸,生酮氨基酸,-酮戊二酸,核糖-5-磷酸,甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨,氨基酸,6-磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,乙酰CoA,甘油,脂肪酸,胆固醇,乙酰乙酰CoA,脂肪,核苷酸,天冬氨酸天冬酰氨,琥珀酰CoA,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,异柠檬酸,乙醛酸,蛋白
4、质,淀粉、糖原,核酸,生糖氨基酸,谷氨酰氨,组氨酸脯氨酸精氨酸,谷氨酸,延胡索酸,琥珀酸,丙二单酰CoA,1-磷酸葡萄糖,(二)糖分解和糖异生途径中相对独立的单向反应,糖原（或淀粉）,1-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,1，6-二磷酸果糖,3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮,2 磷酸烯醇丙酮酸,2 丙酮酸,葡萄糖,己糖激酶,果糖激酶,二磷酸果糖磷酸酯酶,丙酮酸激酶,丙酮酸羧化酶,6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶,6-磷酸葡萄糖,2草酰乙酸,PEP羧激酶,(三)分解为合成提供还原力和能量,ATP来源：底物水平磷酸化绿色植物和光合细菌的光合磷酸化呼吸链的氧化磷酸化NADPH专一用于还原性生物合成，NADH和FADH2主要
5、功能是通过呼吸链产生ATPNADPH来源：植物光合电子传递链磷酸戊糖途径乙酰CoA由线粒体转移到细胞质时伴随有NADH的氧化和NADP+的还原，所产生的NADPH可用于脂肪酸合成,(四)代谢的基本要略,代谢的基本要略在于形成ATP、还原力和构造单元以用于生物合成由ATP、还原力和构造单元可合成各类生物分子，进而装配成生物不同层次的结构生物合成和生物形态建成是一个耗能和增加有序结构的过程，需要由物质流、能量流和信息流来支持,二、代 谢 调 节,(一)代谢调节代谢调节的四级水平：酶水平调节细胞水平调节激素水平调节神经水平调节,(二)酶水平的调节,许多关键酶都是调节酶如别构酶、共价修饰酶、同工酶、多
6、功能酶等酶的调节主要是通过控制关键酶的浓度和活性来调节 酶浓度的调节：牵涉到基因、mRNA、蛋白质的生物合成，是一种慢调节，在几小时或几天内才能完成酶活性的调节：快速调节，在几分钟到几十分钟内完成,酶浓度的调节,诱导,阻遏,终产物的阻遏,分解代谢产物阻遏,诱导作用（induction）：,指用诱导物来促进酶的合成,阻遏作用（repression）：,指用阻遏物阻止或降低酶的合成,酶浓度的调节,酶变构调节作用,酶分子除了具有活性中心（结合部位和催化部位），还存在一个特殊的调控部位，即变构中心变构中心不是酶活性中心的组成部分，但可与某些化合物（称为变构剂）发生非共价结合，引起酶分子构象的改变，对酶
7、起到激活或抑制的作用这类酶称为变构酶，由变构剂与变构中心的结合而引起酶活性改变的现象则称为变构调节作用,目前已知的变构酶均为寡聚酶，含两个或两个以上的亚基，一般分子量较大，而且具有复杂的空间结构大多数由变构酶催化的反应不遵守米氏方程，由变构剂所引起的抑制作用也不服从典型的竞争性或非竞争性抑制作用的数量关系,变构剂可以分为两类,激活变构剂：与酶分子结合后，酶的构象变化利于底物分子与酶的结合，酶促反应速度提高抑制变构剂：与酶分子结合引起酶的构象变化不利于与底物的结合，表现出一定程度的抑制作用,酶活性的前馈和反馈调节,这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的变构效应来实现的,S0,
8、Sn,S2,S1,E0,E1,En-1,或,+,或,+,反馈,前馈,6-磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用,G,UDPG,6-P-G,+,1-P-G,糖原,糖原合成酶,ATP ADP,UTP UDPG,氨基酸合成的反馈调控,反硝化作用,氧化亚氮,氨甲酰磷酸,分支酸,脱氧庚酮糖酸-7-磷酸,天冬氨酸,天冬氨酰磷酸,赤藓糖-4-磷酸,脱氢奎尼酸,莽草酸,谷氨酸,磷酸烯醇式丙酮酸,+,预苯酸,酪氨酸,苯丙氨酸,色氨酸,异亮氨酸,Trp,His,CTP,AMP,Gln,Lys,Met,苏氨酸,酮丁酸,Gly,Ala,谷氨酰胺合酶,天冬氨酰半醛,高丝氨酸,氨基苯甲酸,协同反馈,积累反馈,顺序反馈,天冬氨
9、酸激酶,细胞能量状态指标,能荷=,ATP+0.5ADP,ATP+ADP+AMP,己糖激酶,NADH,F-6-P,F-1.6-2P,糖酵解与三羧酸循环途径的调节,丙酮酸,G,细胞液,柠檬酸,乙酰CoA,柠檬酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,乙酰CoA,丙酮酸,线粒体,G-6-P,磷酸果糖激酶,PEP,ADP+Pi ATP,ADP+Pi ATP,O2,ATP ADP+Pi,AMP+ATP 2ADP,Pi,Pi,PEP 羧激酶,丙酮酸脱氢酶,柠檬酸合成酶,-酮戊二酸 脱氢酶,共价修饰,酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，使其活性得到调节，称为酶的共价修饰修饰方式：磷
10、酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙酰化，腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/还原(2SH)例：糖原磷酸化酶的共价修饰,磷酸化酶 b,（无活性）,磷酸化酶a,（有活性）,酶级联系统调控示意图意义：由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高,肾上腺素或胰高血糖素,1、腺苷酸环化酶（无活性）,腺苷酸环化酶（活性）,2、ATP,cAMP,R、cAMP,3、蛋白激酶（无活性）,蛋白激酶（活性）,4、磷酸化酶激酶（无活性）,磷酸化酶激酶（活性）,
11、5、磷酸化酶 b（无活性）,磷酸化酶 a（活性）,6、糖原,6-磷酸葡萄糖,1-磷酸葡萄糖,葡萄糖,血液,肾上腺素或胰高血糖素,1,3,2,102,104,106,108,葡萄糖,4,5,6,(三)酶定位的区域化,线粒体:丙酮酸氧化;三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化,细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;,细胞核:核酸合成,内质网:蛋白质合成;磷脂合成,细胞膜结构对代谢的调节和控制作用,控制跨膜离子浓度梯度和电位梯度控制细胞和细胞器的物质运输内膜系统对代谢途径的分隔作用膜与酶的可逆结合,(四)激素调节的机制,肽类激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图,ATP,cAMP
12、+PPi,内在蛋白质的磷酸化作用,改变细胞的生理过程,细胞膜,细胞膜,c,R,蛋白激酶（无活性）,c,+,R,cAMP,蛋白激酶（有活性）,受体,环化酶,激素,G蛋白,类固醇激素,三、基因表达的调控,(一)原核和真核基因组(二)原核生物基因表达的调控(三)真核生物基因表达的调控,(一)原核和真核基因组,基因DNA分子中的最小功能单位。包括RNA(tRNA、rRNA)和蛋白质编码的结构基因及无转录产物的调节基因基因组某一特定生物单倍体所含的全体基因。原核细胞的“染色体”DNA分子就包含了一个基因组；在真核细胞中则是指一套单倍染色体的的全部基因,原核生物基因组的特点,基因组小，单复制子，DNA分子
13、上大部分是编码蛋白质的基因，因此，多数为单拷贝或仅有少量重复功能相同的基因常串联在一起，转录在同一个mRNA 中（多顺反子）有基因重叠，以此增加信息容量,真核生物基因组的特点,基因组大，有多个复制子；mRNA为单顺反子有大量重复序列，根据重复次数可分为：单拷贝序列，主要编码蛋白质，数量多，但含量少；中度重复序列，可重复几十到几千次，编码tRNA、rRNA和表达量大的蛋白质；高度重复序列，可重复几百万次，不编码，高度变异性，可作指纹图谱分析有断裂基因，即基因中有外显子区和内含子区，转录后经剪切去掉内含子后才成为可翻译的mRNA模板或功能rRNADNA上有多数不编码序列，在基因表达调控中起重要作用
14、,基因表达的方式,组成型表达在个体发育的任一阶段都能在大多数细胞中持续进行的基因表达。基因表达产物通常是对生命过程必需的或必不可少的，且较少受环境因素影响这类基因通常被称为“组成型”基因或“持家”基因（housekeeping gene）,诱导和阻遏表达诱导表达在特定环境因素刺激下，基因被激活，从而使基因的表达产物增加。这类基因称为可诱导基因阻遏表达在特定环境因素刺激下，基因被抑制，从而使基因的表达产物减少。这类基因称为可阻遏基因,(二)原核生物基因表达的调控,DNA水平的调控启动子序列DNA重排转录水平的调控操纵子学说翻译水平的调控,原核生物酶合成调节的遗传机制-操纵子学说,操纵子调控：存在
15、于原核生物中的一种主要调控模式，该模式也见于低等真核生物操纵子模型认为：一些功能相近的结构基因成簇存在，构成多顺反子，它们的表达作为一个整体受到控制元件的调节控制元件由启动子、操纵基因和调节基因组成调节基因编码调节蛋白，与操纵基因结合而调节结构基因的表达,操纵子的结构与功能,操纵子原核基因表达的协同单位操纵子：指染色体上控制蛋白质（酶）合成的功能单位，包括一个操纵基因，一群功能相关的结构基因以及在调节基因和操纵基因之间控制转录起始的启动基因（启动子）,大肠杆菌中乳糖对乳糖代谢酶的诱导现象,培养基中没有乳糖时，-半乳糖苷酶、乳糖透过酶和巯基半乳糖苷转乙酰酶很少在培养基中加入乳糖或某些乳糖的类似物
16、，则在几分钟内，三种酶的分子数是骤增新合成的-半乳糖苷酶、透过酶和乙酰化酶由底物乳糖或其类似物直接诱导产生乳糖及其相关类似物被称为诱导物,大肠杆菌的乳糖操纵子,控制区：包括调节基因（阻遏基因），启动基因和操纵基因信息区：lacZ：-半乳糖苷酶基因lacY：乳糖透过酶基因lacA：巯基半乳糖苷转乙酰酶基因,大肠杆菌乳糖操纵子模型,调节基因,操纵基因,乳糖结构基因,P,lacZ,lacY,lacA,mRNA,阻遏蛋白（有活性）,基 因 关 闭,启动子,O,R,P,LacZ,LacY,Laca,调节基因,操纵基因,乳糖结构基因,启动子,O,R,基 因 表达,A、乳糖操纵子的结构,B、乳糖酶的诱导,阻
17、遏蛋白（有活性）,乳糖操纵子模型,乳糖操纵子由调节基因、启动子、操纵基因和三个结构基因组成，操纵基因位于启动子和结构基因之间调节基因独立地表达，编码阻遏蛋白在无乳糖的情况下，阻遏蛋白与操纵基因结合而阻断RNA聚合酶启动结构基因的转录一旦高浓度乳糖进入细胞，乳糖作为别构效应物与阻遏蛋白结合，改变阻遏蛋白的构象，使其不能再与操纵基因结合，于是操纵基因被打开RNA聚合酶与启动子结合，启动三个结构基因的转录，从而产生三种不同的酶阻遏蛋白与操纵基因的结合阻断结构基因的表达，因此，乳糖操纵子受到它的负调控。发生在控制元件内的突变可影响到结构基因的表达,R,LacZ,LacY,LacA,mRNA,CAP基因
18、,结构基因,T,CAP,O,CAP结合部位,RNA聚合酶,T,cAMP-CAP,P,CAP：降解物基因活化蛋白,使CAP呈失活状态,乳糖操纵子的正调控降解物阻遏,乳糖操纵子要受到双重调控,lac阻遏蛋白负性调节与CAP正性调节两种机制协调合作：当Lac阻遏蛋白封闭转录时，CAP对该系统不能发挥作用；但是如果没有CAP存在来加强转录活性，即使阻遏蛋白从操纵序列上解聚仍几无转录活性。lac操纵子强的诱导作用既需要乳糖存在又需缺乏葡萄糖优先利用葡萄糖对细胞来说是有益的，因为参与葡萄糖分解的基因均是持家基因，这样葡萄糖可以迅速地被分解，为细胞提供能量,色氨酸操纵子的调控机制,色氨酸操纵子：阻遏型操纵子
19、，参与调控一系列用于色氨酸合成代谢的酶蛋白的转录合成。当细胞内缺乏色氨酸时，此操纵子开放，当细胞内合成的色氨酸过多时，此操纵子被关闭调控机制：与乳糖操纵子类似，但通常情况下，操纵子处于开放状态，其辅阻遏蛋白不能与操纵基因结合而阻遏转录当色氨酸合成过多时，色氨酸作为辅阻遏物与辅阻遏蛋白结合而形成阻遏蛋白，后者与操纵基因结合而使基因转录关闭,Trp 高时,Trp 低时,mRNA,O,P,trpR,调节区,结构基因,RNA聚合酶,色氨酸操纵子,F,RNA聚合酶,trpE,trpD,trpC,trpB,trpA,L,(三)真核生物基因表达调控,就人类染色体DNA而言，在某一特定时期，只有少数的基因处于
20、转录激活状态，其余大多数基因则处于静息状态,调控的原因其最显著特征是能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因，从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程，并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常功能,真核生物基因调控，根据其性质可分为两大类：第一类是瞬时调控或称可逆性调控，它相当于原核细胞对环境条件变化所做出的反应，包括某种底物或激素水平升降及细胞周期不同阶段中酶活性和浓度的调节第二类是发育调控或称不可逆调控，是真核基因调控的精髓部分，它决定了真核细胞生长、分化、发育的全部进程,调控的层次原核生物基因表达调控主要集中在转录水平，但真核生物基因表达的转录后水平调节与其在转录水
21、平上的调节各占“半壁江山”某些调控层次是真核生物特有的，如染色质水平、RNA后加工水平(选择性加尾、选择性剪接和编辑)和mRNA运输等,调控的手段原核生物转录的调控机制主要是通过阻遏蛋白进行负调控真核生物DNA转录的调控机制主要是通过激活蛋白进行的正调控原核生物绝大多数的基因组织成操纵子，真核生物一般无操纵子结构,真核基因表达调控的特点,RNA聚合酶活性受转录因子调控 真核生物中存在RNA pol、三种不同的RNA聚合酶，分别负责转录不同的RNA。这些RNA聚合酶与相应的转录因子形成复合体，从而激活或抑制该酶的催化活性染色质结构改变参与基因表达的调控 真核生物DNA与组蛋白结合并形成核小体的结
22、构，再进一步形成染色质。当真核基因被激活时，染色质的结构也随之发生改变,上调占主导 真核基因一般都处于阻遏状态，RNA聚合酶对启动子的亲和力很低。通过利用各种转录因子激活RNA聚合酶是真核基因调控的主要机制转录和翻译过程分别进行 转录(细胞核)与翻译（细胞质）过程分别存在于不同的亚细胞部位，可分别进行调控转录后加工修饰过程复杂 特别是mRNA，转录后仅形成其初级转录产物HnRNA，然后再经剪接、加帽、加尾等加工修饰，才能转变为成熟的mRNA,翻译后加工的调节,翻译调节,mRNA降解调节,转录后加工的调节,转录水平调节,真核基因表达调控的五个水平,真核基因表达调控的五个水平 DNA水平调节 转录水平调节 转录后加工的调节 翻译水平调节 翻译后加工的调节 真核基因调控主要是正调控 顺式作用元件和反式作用因子 转录因子的相互作用控制转录,DNA,转录初产物RNA,mRNA,蛋白质前体,mRNA降解物,活性蛋白质,DNA水平调节,核,细胞质,
