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1、1,第9章 老年人临床用药,Drug therapy in the elderly,2,老年人用药问题的提出,社会老龄化(population aging)：人均寿命显著延长：中国历代人均寿命民国35y；57年57y；91年69y；07年男女分别为71y及74y老龄人口迅速增长：自全国老龄委办公室2008.2.22新闻发布会上获悉，目前我国60y及以上老年人口已超过1.49亿，占总人口的11%以上；年增3.2%,3,WHO 2007年世界卫生报告：日本妇女及意大利东北部小国圣马力诺男性最长寿，分别为86岁及80岁2008.10.17中新网报道：WHO最新发表的世界卫生报告显示，全球最富与最穷国
2、家国民的平均寿命差距超40岁；如日本人平均寿命最长，81岁6个月，非洲赞比亚人平均寿命最短，仅32岁8个月；世界人均寿命67岁,4,老人生理、病理、心理的改变：,生理改变：各器官功能都发生退行性改变病理改变：多种疾病；疾病造成的病理状态，影响药物的效应、甚至发生药物作用性质的改变心理改变：“久病成良医”常给治疗带来困难老人的健康状况差异大,5,第2节 衰老的特征与学说,衰老(senescence,senility,aging)：随着年龄的增长，机体的细胞、组织、器官乃至整体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现，是不可抗拒的发展规律促进衰老的因素：内、外诸多不良
3、刺激因素及其多次反复的影响、综合、累积起来可以加速和加重衰老的发生与发展,表9-1 老人的形态与功能表现,7,衰老发展的速度：,差异很大(先天、后天因素)白发、秃发、皱纹等不一定反映实际年龄单纯依据年龄给“老人”下出确切的定义是有局限性的衰老的影响：储备能力降低，免疫功能下降，易受外来有害因素侵袭而致病，并易连锁引起其它疾病,8,衰老的学说：,(一)遗传程序学说(genetic program theory):衰老是由“生物钟”控制的分化程序按时开放某些遗传信息，激活一些有组织特异性的退行性变化，最终致衰老死亡衰老有关的基因：肿瘤抑制基因P21，P16、载脂蛋白E（apo E）基因和ACE基因
4、我国学者初步阐明：人类细胞衰老的主导基因P16是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，P16基因表达增强，衰老加重,吉林女孩洋洋，12岁，身高1米，体重8.9kg，牙齿脱落，白内障，视网膜萎缩，血脂高等；科凯恩综合征，又名侏儒视网膜萎缩和耳聋综合症；20号染色体3条，表现早老，性发育，智障，四肢较长等；发病率1/800万妈妈35岁,山东菏泽，23岁小伙李兆落，16岁时发现衰老，3年老了40多岁,10,(二)自由基学说(free radical theory),最早由英国学者Harman(1956)提出衰老的主要原因是细胞代谢过程中不断产生的自由基机体也不断产生多种抗自由基物质(多种抗氧化剂和抗氧化
5、酶类)随增龄，机体产生抗自由基物质的能力逐渐降低，从而表现出衰老,11,(三)免疫学说(immunological theory),Walford(1962)提出，认为衰老是自身免疫对机体自身组织细胞破坏的结果细胞免疫功能下降：随增龄，胸腺明显萎缩，胸腺素产生减少，依赖胸腺素的T细胞免疫功能下降，感染和肿瘤高发体液免疫功能紊乱：T细胞功能低下，不能有效抑制B细胞，机体自我识别功能障碍，自身抗体产生过多，诱发一些严重疾病，导致或加剧衰老,12,(四)交联学说(cross linkage theory),Bjorksten(1942)提出DNA链间、DNA与蛋白质间的交联是一种特殊生化反应(可修复
6、)，老人修复机制不足，易发生不可逆的交联，并逐渐累积使DNA受损，导致细胞突变/死亡蛋白分子间、胶原蛋白分子间交联的增多，使代谢等重要功能降低，终致细胞功能丧失、衰老死亡,13,（五）端粒缩短学说(short-telomere theory),端粒是染色体末端的特殊结构，体细胞端粒随增龄而缩短，造成染色体稳定性下降Olovnikov(1973)认为，细胞衰老是由端粒的长度随增龄逐渐缩短所致Harley(1990)提出了细胞衰老的端粒假说：高分化的体细胞端聚酶活性处于抑制状态，故随细胞分裂次数增加，端粒将不断缩短，缩短至临危点细胞失去活力，机体频临死亡,14,1.细胞愈老，端粒长度愈短；细胞愈年
7、轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。当细胞端粒的功能受损时，出现衰老;而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。2.正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp，人的一些细胞一般有大约10-15kb。,15,3.细胞中存在一种合成端粒的酶。端粒的长短是由酶决定的正常人体细胞中检测不到端粒酶生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶活性（卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等）新指标复活某些端粒酶、抑制肿瘤细胞的端粒酶长生不老,16,2009年诺贝尔生理学或医学奖授予：美国加利福尼亚旧金山大学的
8、伊丽莎白海伦布莱克本(Elizabeth(Liz)Helen Blackburn)美国巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的卡罗尔格雷德(Carol Greider)美国哈佛医学院的杰克绍斯塔克(Jack Szostak)他们发现了由染色体根冠制造的端粒酶(telomerase)，这种染色体的自然脱落物将引发衰老和癌症。,17,颁奖词节选：线状长分子挤压形成染色体，端粒就像一顶高帽子置于染色体头上。伊丽莎白布莱克本和杰克绍斯塔克发现端粒的一种独特DNA序列能保护染色体免于退化。卡萝尔格雷德和伊丽莎白布莱克本确定了端粒酶，端粒酶是形成端粒DNA的成分。这些发现解释了染色体的末端是如何受到端粒的保护的，而且
9、端粒是由端粒酶形成的。”,18,其他：体细胞突变学说、内分泌学说、中毒学说、大脑伤害学说、损耗与撕裂学说说明：衰老决非单一因素所致，各学说从不同角度来阐述衰老问题，而其间又相互渗透和补充。显然，衰老的最终阐明还有待科学的不断发展和从细胞分子水平或基因水平上的研究探讨,19,第3节 老人生理、生化功能特点,一、神经系统的改变(一)脑：脑细胞、脑重量脑细胞内脂褐质，Nissl小体，突触数量、神经递质、释放障碍、受体不影响智力，除非是应激、电解质失衡、营养不良或用中枢抑制药时才会有表现脑血流、脑耗氧量、脑能量储备，脑功能：运动敏捷性差，适应能力，易出意外等,20,(二)脊髓：,30岁后重量逐年，70
10、岁时神经细胞大部分出现退行性变周围神经传导速度逐渐，深部腱反射，甚至消失触、温觉及震动觉的阈值，深感觉阈值更明显,21,二、心血管系统的改变,心脏：重量，脂褐质沉着、胶原样淀粉样变，心内膜增厚硬化，心肌收缩力与顺应性，各器官血流血管：弹性纤维进行性磨损、断裂，钙沉积、胶原纤维交联，血管弹性，外周阻力，血流，脑、冠脉、肾与肝血流血压：SBP随年龄，DBP变化不大，脉压；老人压力感受器敏感性，反射调节机能，故易发生体位性低血压,22,三、呼吸系统的改变：,肺的容量和重量，肺泡膜变薄，肺小血管硬化，肺毛细血管床，血流量，弥散能力，肺组织僵硬肋软骨钙化，肋运动，脊柱萎陷甚至驼背，胸廓硬化变形而形成桶状
11、胸及生理性肺气肿，使肺活量，残气量由于肺的顺应性较差，咳嗽效力，慢支时气道阻塞，加重呼吸负担,23,四、消化系统的改变：,口腔消化能力差：牙齿脱落，味蕾萎缩，唾液分泌减少，pH降低，淀粉酶活性减弱胃排空慢，胃酸分泌少：50%以上老人胃粘膜萎缩并伴主、壁细胞和副细胞的减少，胃酸、胃蛋白酶分泌减少肠消化能力下降：肠蠕动减慢；胰液分泌减少；胆汁排出易受阻，胆石症发生率较高易发生营养不良：胃肠道血管粥样硬化，钙、铁等的吸收减少肝血流、肝容量减小，可影响药物代谢,24,五、泌尿系统的改变：,肾小球滤过率、肾血流、肾小管排泄、重吸收功能降低：肾单位、肾重量减少，肾小球角质化；肌酐清除率和尿比重，BUN常有
12、尿急、尿频，尿潴留或尿失禁：膀胱肌张力差，纤维组织增生、容量减小；膀胱括约肌萎缩，功能减弱；前列腺增生,25,六、内分泌系统的改变：,内分泌腺的重量减轻：胰甲状腺睾丸肾上腺，垂体变化不大；男性甲状腺，女性胰的重量 TSH明显减少；胰岛素分泌变化不大性激素：更年期后卵巢不分泌雌激素，但睾酮量不变肾上腺皮质功能变化多样：醛类类固醇，皮质醇不变；激素受体，老人对激素反应性，糖皮质激素对葡萄糖转运和代谢的抑制作用比青壮年者约 3-5倍,26,七、免疫功能的改变：,细胞免疫：胸腺的退变与萎缩体液免疫紊乱：Ig总量无变化，但各型分布异常，如IgA，IgG，IgM；血清中天然抗体如羊红细胞抗体等，而自身抗体
13、和单克隆Ig增加，说明B细胞的免疫调节发生紊乱老人易患严重感染、肿瘤及免疫性疾病等八、其它：肌肉，脂肪组织，体液的绝对量与相对量均,27,第4节 老年人药效、药动学方面的改变,一、药效学方面的改变(一)神经系统功能的改变对药效学的影响：对中枢抑制药敏感：氯氮卓60-75mg/d共济失调(青年人600mg/d)；耐受巴比妥类和抗胆碱药能力差，易致精神错乱、烦躁、噩梦和谵语等；利血平/氯丙嗪抑郁和自杀倾向等对耳毒性药物更敏感，易致听力损害易患抑郁症，常无病疑病、慢性感加重而要求用药；记忆力减退，反应迟钝，常误服、忘服药物，应给予同情和安慰，用药应精简,28,(二)心血管功能改变对药效学的影响：,体
14、位性低血压：发生率及程度均较高，特别在用降压药时。心搏量和动脉顺应性，外周阻力和脉压，压力感受器敏感性，心脏对缺氧、高碳酸、儿茶酚胺等刺激的反应 受体的反应性：对其激动药和阻断药的反应都(可能与腺苷酸环化酶的活性和受体有关)受体敏感性有、或丧失的不同报告，用升压药应考虑动脉硬化的潜在危险对抗凝药非常敏感：肝、血管退行性变,29,(三)内分泌功能改变对药效学的影响,对糖皮质激素反应性：糖皮质激素受体数(营养物质的转运和代谢能力)对性激素的反应：性激素分泌、性激素受体。更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适和防止骨质疏松。但不宜大量久用雌激素过量可致子宫内膜和乳腺的癌变，雄激素过量可致前列腺肥大/
15、癌变老人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均；大脑耐受低血糖的能力较差，易致低血糖昏迷,30,(四)药物敏感性的改变对药效学的影响,耐受性普遍下降(女性)，不良反应多且严重有镇静作用或副作用的药可致中枢过度抑制中枢抗胆碱药可致痴呆，损害记忆和智力；抗精神病药可致明显的行为异常等对易致缺氧的药耐受性低(呼吸循环功能下降)胃肠道药物更易引起肠胃不适肝功降低，合用利福平、异烟肼易致肝损氨基糖苷类、重金属盐类等易致肾损肾调节功能和酸碱代偿力较差，易致电解质失调的药剂量宜小，间隔宜长,31,(五)用药依从性对药效学的影响,依从性(compliance)：指谨慎地遵照医嘱用药老人依从性差，不遵医嘱用药的可达60%:
16、包括与医生的合作、饮食控制、用药的间隔、停药和加用其它药物等原因：老人固执、记忆力减退、对药物不了解或一知半解，忽视规定用药的重要性等结论：用药宜少，尽量避免合用药物，疗程要简化，用药方法要详细嘱咐等,32,二、药动学方面的改变,(一)药物吸收：1.胃pH的影响：吸收减少、减慢胃pH，直接影响药物的解离和吸收苯巴比妥、地高辛吸收，起效慢苯二氮卓类需在胃酸中转化为有效代谢物N-去甲基安定，而胃pH，转化少，血浓低，AUC小，生物利用度差药物及某些营养物质的主动转运，如半乳糖、钙、Vit.B1，铁等吸收减少,33,2.胃排空速度的影响：吸收慢、少口服药大多从小肠吸收；胃排空慢，药物延迟进入小肠，吸
17、收慢，达有效血浓的时间推迟，如对乙酰氨基酚(扑热息痛)等某些药在胃中分解，如左旋多巴，因胃排空慢而吸收 Vit.B2(核黄素)等主要在近端小肠吸收，因胃排空慢而吸收,34,3.肠活动度的影响：吸收：蠕动，便秘，延长了药物在小肠的存留时间吸收：伴腹泻或长期使用通便药时4.胃肠及肝血流的影响：吸收：胃肠血流减少，对地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪的吸收显著 生物利用度：肝血流，首过消除;应注意老人用普萘洛尔等的不良反应,35,(二)药物分布：,1.机体组分的影响：水溶性药物分布容积：对乙酰氨基酚、乙醇、吗啡、哌替啶等脂溶性药物分布容积：如利多卡因、氯氮卓等；分布容积增加，可血药峰值，半衰期，不
18、良反应，然而有效血浓时间延长会 不良反应,36,2.药物血浆蛋白结合：,药物蛋白结合率：白蛋白(弱酸中性药物)，营养不良/慢性病(肝、肾)时尤甚，游离药物；老人用常量华法林有出血的危险；而1-acid-glycoprotein（AGP，弱碱性药物），急性病时AGP更高，急性期后 注意药物间蛋白置换：某药能将另一蛋白结合率高(85%)的药如华法林置换出来；对TI小的药物要注意血浓监测哌替啶等与红细胞的结合减少，血浓较高,37,(三)药物代谢：,代谢减慢、减少：如安替比林和保泰松的t1/2分别从12h和81h延长到17h和105h；等量异戊巴比妥的血浓较青年人约高倍一般肝功检查不能预测肝代谢药物能
19、力肝微粒体酶不易诱导：对许多药较少耐受不能按年龄推算肝药酶活性：个体差异大非微粒体酶活性不：如醇脱氢酶、肼屈嗪和普鲁卡因胺的乙酰化酶等，这些药代谢不,38,(四)药物排泄：,肾小球滤过率，肾小管排泌功能 血清肌酐水平正常不能说明肾功能正常：骨骼肌萎缩，内生肌酐使用经肾排泄的药物应注意减量，如氨基糖苷类、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲类、别嘌醇、四环素类、心得宁、普鲁卡因胺、乙胺丁醇等,39,第5节 老年患者用药的基本原则,一、合理选药：明确诊断后，选择安全有效的药物治疗，伍用药一般不超过3-4种尽量少用药：急症和器质性疾病除外。如老年痴呆和脑血管病所致慢性脑综合征等尚无药可用，不用药可能更恰当；抗衰
20、老、保健药对老人颇具吸引力，但现有抗衰老药还处在研究阶段，不应滥用，包括维生素,40,二、给予合适的剂型和恰当的剂量,最好剂量个体化：最少药物、最低有效量开始(一般用成人量的1/53/4)，以肾排为主且TI 较小的药物尤其应如此血浓监测对合理、安全用药有重要意义避免长期用药，以防蓄积中毒宜多用液体/半固体制剂；不宜服缓释剂：胃肠功能不稳定；蠕动加快释放不充分，相反吸收量增加产生不良反应,41,三、掌握用药最佳时间：,大多数药物应饭前服，而具消化道刺激性药物则应饭后服应用生物钟节律知识选择给药时间：如降糖药10am用药作用最强，而糖皮质激素类药物隔日6-8am 顿服不良反应最小等,42,四、控制
21、嗜好与饮食：,控制烟、酒、茶补充营养：老年患者常有消瘦、贫血、低蛋白血症等，使其对抗癌、抗菌化疗药物耐受力降低，极需注意补充营养，否则无法接受治疗或影响疗效控制饮食：糖尿病患者限盐：使用强心苷、降压药时补充富含vit.B类的食物：饮酒患者,43,五、提高对用药的依从性,最好一日一次，不宜间隙和长期用药尽量简化治疗方案;医务人员应耐心解释用药目的、剂量、用法与疗程，使患者易于领会与接受及时停药必须长期用药者，应取得家属、邻居、亲友的协助监督，并定期检查肝、肾功能、血常规,44,第6节 老人常用治疗药物注意,一、抗菌药肝功不全：肝代谢的抗生素如氯霉素等血浓高，并引起异常的毒性反应，应慎/禁用肾功减
22、退：原形肾排的抗菌药清除慢，易蓄积，第八对脑神经的损害最为突出，用时应根据肾功能减量/延长给药间隔；尿中呋喃妥因、氯霉素浓度 而疗效 其它：老人患感染常较严重，宜选内酰胺类、氟喹诺酮类等杀菌药，必要时才选其它,45,二、中枢神经系统药物,镇静、催眠药：失眠率高(皮层神经原退化、脑细胞脂褐质积聚、脑血流减少)巴比妥类：敏感性高，尽可能不用。部分老人用后出现不安、语言迟钝、智能障碍、假性痴呆及药物依赖性。苯二氮卓类：应用广泛，虽仍有较多不良反应(宿醉等)，但安全范围大，esp.替马西泮(temazepam，3-羟基安定，t1/2 短),46,抗精神失常药：,精神分裂症:对各类抗精神病药均敏感，易出
23、现ADR，但丁酰苯类的氟哌利多作用强，适于以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症;应注意锥体外系不良反应焦虑症:常用苯二氮卓类抑郁症：首选四环类的马普替林，对失眠、焦虑有效，ADR与三环类相似但较轻；三环类的阿米替林抗胆碱作用较强而用于易激动者，但多塞平老人易耐受，对心脏毒性也小；单胺氧化酶抑制剂毒性大，不用,47,帕金森病：首选左旋多巴，但不少老人耐受差不耐受左旋多巴者可用金刚烷胺抗组胺药苯海拉明只对轻症有效，但其副作用较易被老年人耐受溴隐亭对某些病例有效，与左旋多巴合用可减少其用量，但两药合用可互相增强毒性抗胆碱药苯海索等控制震颤较满意，但易致尿潴留、精神错乱及视幻觉，不宜用,48,三、心
24、血管系统药物,抗高血压首选受体阻断药阿替洛尔、拉贝洛尔和钙拮抗剂硝苯地平；合用两种缓和降压药，如噻嗪类利尿药+受体阻断药较好，必要时可合用扩管药如肼屈嗪；中枢降压药不良反应严重，慎用 强心苷非常敏感，若伴用利尿药，失钾过多可加剧强心苷毒性。应根据血清肌酐清除率来调整地高辛用量,49,四、内分泌系统药物,糖皮质激素:F 个体差异大，药效与不良反应也不同;长期用可的松易发生股骨颈骨折等；长期大量使用应合用钙剂及vit.D糖尿病：一般只需口服降糖药D860较适用(t1/2仅5h)；不用氯磺丙脲(t1/236h)格列吡嗪、格列喹酮主经胆汁排泄，适用格列齐特降糖作用强，且抗血小板和改善微循环，最适合有并
25、发症的老年糖尿病人,50,雌激素:最常用于:更年期综合征、绝经期后的乳癌、骨质疏松和前列腺癌转移等禁用于:雌激素性高血压，进展性乳腺纤维瘤及进展性子宫平滑肌瘤及有乳癌史者严加控制使用:肥胖症、糖尿病、高血压、胶原纤维病、胆石症、高脂血症、曾患心梗或心血管意外、肺栓塞及静脉血栓等,51,Principles of drug therapy in the elderly,Avoid unnecessary drug therapyTreat the cause rather than the symptomChoosing the drugDose titrationChoosing the ri
26、ght dosage formGood record keepingRegular supervision and review of treatmentAdverse drug reactionsCompliance,52,Case study,An 80-year old woman presented to an outpatient clinic with a history of severe giddiness and a few episodes of blackouts.She was being treated for angina and hypertension.She
27、had been on bendrofluazide 2.5mg/d,and slow-release isosorbide dinitrate 60mg/d for a few years.Her general practitioner had recently commenced nifedipine SR 20mg twice daily for poorly controlled hypertension.On examination her blood pressure was 120/70 whilst supine and 90/60 on standing up.,53,Qu
28、estion,What is the underlying problem and could it be caused by any of the medications that the patient is taking?AnswerThe woman obviously has significant postural hypotension.All the drugs she was on have the potential to produce postural hypotension,and when used together they may produce symptom
29、atic postural hypotension.,54,It is important to recognize that some drugs such as nifedipine and nitrates have impaired first-pass metabolism in the elderly and that their clinical effects are enhanced.In addition,the orthostatic circulatory responses are also impaired in the elderly.The need for antihypertensive drugs should carefully assessed in all elderly patients,and,if therapy is indicated,the smallest dose of drug should be commenced and increased gradually.Patients should also be told to avoid sudden changes of posture.,55,思考题,为什么要特别提出老年人用药问题？试述老年人的用药原则试述老年人药动学方面的改变试述老年人药效学方面的改变,
