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1、山东省科学技术进步奖推荐书（2015年度）一、项目基本情况专业评审组：序号：奖励类别：技术开发与推广类编号：项目名称名称基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化公布名基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化完成人完成单位山东xx制药有限公司，临床单位，评价对比，毒理（山东大学）推荐单位（盖章）项目名称可否公布可项目密级无定密日期保密期限（年）定密审查机构主题词抛射剂替代、无氟、硫酸沙丁胺醇气雾剂、制备体系构建、产业化学科分类名 称1气溶剂代码3503520 2药效学代码35040 3代码所属国民经济行业医药制造业所属科学技术领域药学任务来源企业具体计划、
2、基金的名称和编号：计划名称项目名称编号起止年限经费（万元）是否验收（鉴定）国家火炬计划（科技兴贸）无氟定量吸入型硫酸沙丁胺醇气雾剂2012GH0213552011.11-2013.10山东省技术创新项目气雾剂更换抛射剂专题项目200730909001-2008授权发明专利（项）1授权的其他知识产权（项）2登记成果名称无氟硫酸沙丁胺醇气雾剂成果登记号项目起止时间起始：2004年06月完成：2012年09月山东省科学技术奖励委员会办公室制二、项目简介呼吸系统疾病主要体现于哮喘病和慢阻肺(COPD)病等。据不完全统计全球仅哮喘病患者人数已逾5亿人，已成为全球引起死亡的第二大病因，呈现出不断上升的趋势
3、。呼吸性疾病在发展中国家的患病率更是急剧增加。在我国呼吸系统疾病的发病率约为总人口的6.9%，为此卫生部等15个部门联合发布的中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）中，明确将呼吸疾病列为我国卫生工作的首要重点之一。治疗疾病的给药途径主要为：口服给药、注射给药、吸入给药、经皮给药等四大类。由于吸入式给药所具有特点和优势，世界卫生组织(WHO)、欧美发达国家等推荐其为治疗哮喘、COPD等肺部与呼吸道疾病的首选给药方式。国际上以选择性2受体激动剂为控制哮喘和COPD的首选药物，而吸入式给药的沙丁胺醇气雾剂，由于其气雾剂的给药方式及其起效快适于哮喘急性发作的特点，临床用量占2受体激动剂总用量的
4、89.1%。但氟利昂对臭氧层有破坏作用，国际蒙特利尔协议明确提出了禁用时间表。为此国家食品药品监督管理总局药品注册司在“气雾剂中氟利昂淘汰国家转换战略”中提出：“中国含沙丁胺醇的以氟利昂为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂的正式淘汰自2013年12月31日开始，即至少有一个企业的无氟利昂沙丁胺醇气雾剂获得批准，到2015年12月31日完成淘汰。”国际上在构成硫酸沙丁胺醇气雾剂制备体系的三大方面存在着亟待解决的共性核心技术难题。本项目在该三方面进行了创新与集成，完成了基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化。主要创新性如下：1、开发了十八烯酸乙醇前置预混合技术，为解决了硫酸沙丁胺醇难以在
5、替代的抛射剂中有效分散的难题打下了基础；集成创新的气流微粉粉体技术，为解决空气动力学粒径分布不合理的问题提供了基础。2、开发了四氟乙烷抛射剂技术，实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂。在前置预混合技术的基础上，开发了硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术，解决了气雾剂产品质量稳定性差与储存期限短的难题。3、建立了灌装精度高可逐支检查检测的全自动灌装控制系统；独家起草制订了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家质量标准，并获得国内第一家生产批件，对我国该类药品质量水平的提高起到了引领作用。本项目整体技术达国际先进水平。产能达到3000万罐，近三年新增产值超过3.1亿元、新增利
6、税10048万元、出口创汇额超过3000余万美元。本项目获得国家授权发明专利3项、实用新型专利2项；拥有完全的自主知识产权；国家生产批件的获得打破了国外公司技术封锁。企业独家制定的国家标准结束了国外此类产品对国内市场的垄断。本公司药用气雾剂生产规模位居全球第七位、亚洲第二位、国内第一位，气雾剂的研究开发和市场销售份额均处于国内龙头地位。 本项目实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂，有效地跨越国际蒙特利尔协议对限制使用氟利昂的技术壁垒，对我国药用气雾剂一线用药质量水平提高起到了引领作用，对促进我国药用气雾剂技术实现跨越式进步起到推动作用。三、主要科技创新一、 技术背景呼吸系统疾病主要体
7、现于哮喘病和慢阻肺(COPD)病等。据不完全统计全球仅哮喘病患者人数已逾5亿人，呼吸系统疾病目前已成为全球引起死亡的第二大病因，并随着全球范围内的空气污染和环境恶化，呈现出不断上升的趋势。呼吸性疾病在发展中国家的患病率更是急剧增加。特别是像我国这样一个人口众多的发展中国家，其中呼吸系统疾病的发病率约为全国总人口的6.9%，并且呼吸性疾病呈现出突发性增长趋势，特别是儿童平均患病增长率为4%。为此卫生部等15个部门联合发布的中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）中，明确将呼吸疾病列为我国卫生工作的首要重点之一。治疗疾病的给药途径主要为：口服给药、注射给药、吸入给药、经皮给药等四大类。由于吸
8、入式给药具有特点和优势为：无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高；小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；患者顺应性好等，因其具有的特点和优势而特别适用于原来需进行长期注射治疗的患者，因此世界卫生组织(WHO)、欧美发达国家、全球哮喘防治创议(GINA)和慢阻肺疾病全球防治创议(GOLD)推荐其为治疗哮喘、COPD等肺部与呼吸道疾病的首选给药方式。对于治疗呼吸性疾病而言，国际上以选择性2受体激动剂为控制哮喘和COPD的首
9、选药物，是治疗哮喘的一线基本药，而其中吸入式给药的沙丁胺醇气雾剂，由于其气雾剂的给药方式及其起效快适于哮喘急性发作的特点，临床用量占2受体激动剂总用量的89.1%。但是传统的沙丁胺醇气雾剂以氟利昂作为气雾化推动力（以下简称抛射剂），使治疗药物离开容器形成气雾状态，便于人体吸入后治疗。而氟利昂对臭氧层有破坏作用，国际蒙特利尔协议明确提出了禁用时间表，发达国家全部禁用时间为2000年，发展中国家全部禁用时间为2011年，因此开展沙丁胺醇气雾剂中氟利昂替代工作迫在眉睫。国家食品药品监督管理总局药品注册司在“气雾剂中氟利昂淘汰国家转换战略”中提出：“中国含沙丁胺醇的以氟利昂为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂的正
10、式淘汰自2013年12月31日开始，即至少有一个企业的无氟利昂沙丁胺醇气雾剂获得批准，到2015年12月31日完成淘汰。”吸入治疗气雾剂制备体系由治疗药物的细化粉碎粉体技术、治疗药物气雾化抛射剂选择与匹配技术和药物一致混合均匀化分散技术三大方面构成。其本质为不改变治疗药物化学性质、治疗药物物理性质和治疗药物药物疗效前提下，使治疗药物由固体转换为气-固两相，固相颗粒以医学界公认的“粒径1-5m形态为人体肺部可最大限度有效地吸入”，从而达到特定的治疗效果。由于治疗药物的粒径均涉及构成制备体系三大方面，彼此影响相互约制，因此四氟乙烷替代氟氯烷烃类氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂的工作，必须重建制备体系与之
11、相适应。硫酸沙丁胺醇气雾剂由葛兰素史克制药有限公司研发并率先投入产业化，但目前国内外硫酸沙丁胺醇气雾剂制备体系存在着以下亟待解决的共性核心技术难题：1、在替代氟氯烷烃类氟利昂的抛射剂中，硫酸沙丁胺醇在替代的抛射剂中更难以直接分散。而在新的可选择的替代抛射剂中，基本上不存在常温常压下处于液态的新替代抛射剂，因而无法采用预混合方式。使硫酸沙丁胺醇固体颗粒直径1-5m之间和喷射形成气雾状中含有硫酸沙丁胺醇固体颗粒的液滴直径10m以下难以有效实现。2、在硫酸沙丁胺醇气雾剂成品中，由于四氟乙烷替代氟氯烷烃类氟利昂抛射剂，抛射剂的变更使得传统药物分散技术难以达到一致混合均匀化，使得产品质量稳定与储存期限得
12、到了限制。3、现有国外硫酸沙丁胺醇气雾剂产品，由于技术水平和检测水平的不一，世界各国产品质量与标准不一，因此需要进一步提高生产质量控制和检测系统水平，并制定与国际接轨的国家产品标准和打破国外公司市场垄断的生产批件。由于其属涉及应用广泛的重大基础性药物，国外只售产品不转让技术，无法采用引进-消化-吸收技术方案加以解决，为此只能在“国家医用吸入气雾剂氟利昂淘汰行业计划”重大专项和国家火炬计划“无氟定量吸入型硫酸沙丁胺醇气雾剂”等支持下，实现基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系构建与产业化。二、总体研究思路以突破共性关键核心技术为核心，以构建拥有完全自主知识产权的硫酸沙丁胺醇气雾剂新
13、制备体系为目标，以实现规模产业化为目的，打破国外技术垄断实现国产化，推动我国该医药领域整体科学技术进步。 三、主要科技创新点 创新点1 开发了十八烯酸乙醇前置预混合技术，为解决了硫酸沙丁胺醇难以在替代的抛射剂中有效分散的难题打下了基础；集成创新的气流微粉粉体技术，为解决空气动力学粒径分布不合理的问题提供了基础，有效地实现了硫酸沙丁胺醇固体颗粒直径1-5m之间和喷射形成气雾状中含有硫酸沙丁胺醇固体颗粒的液滴直径10m以下。学科分类：药学.药剂学 （学科代码350.35）支撑材料：发明专利 ZL200920021100.7 实用新型 xxxxxxxx （附件1，附件2）硫酸沙丁胺醇气雾剂CFDA批
14、准的药品注册证（见附件3）； 1、开发了十八烯酸乙醇前置预混合技术原氟氯烷烃类氟利昂抛射剂中，第一步采用预混合方式将沙丁胺醇均匀分散于常温常压下加有分散助剂的液态氟利昂中，第二步将另一种常温常压下呈气态的氟利昂经高压后气相转换为液相，该高压液化后的液相与第一步形成的液体混合解决难以直接分散的问题。而在新的可选择的替代抛射剂中，基本上不存在常温常压下处于液态的新替代抛射剂，因而无法采用预混合方式。沙丁胺醇在已有的可选择抛射剂中往往形成固-液两相，使得无法有效雾化和存放过程不稳定性，只能将碱性的沙丁胺醇首先转换成硫酸沙丁胺醇，使之成为单一固相。而硫酸沙丁胺醇在目前现有制备体系的抛射剂中，由于国外不
15、得已采用直接分散，由于在替代氟氯烷烃类氟利昂的抛射剂中，硫酸沙丁胺醇在替代的抛射剂中更难以直接分散，使得硫酸沙丁胺醇在四氟乙烷抛射剂中一直存在着未能有效分散的难题。硫酸沙丁胺醇颗粒间极易粘连成团，因此必须对其进行分散隔离。两亲性有机物在一定条件下可自组装成微胶囊，实现防粘连成团的分散保护。我们对磷脂、胆盐、C8-C22的脂肪酸及其盐或烷基糖类与硫酸沙丁胺醇的相互作用和分散机制进行了分子动力学模拟研究，以期选择适宜的分散介质，提供理论指导。分子动力学模拟利用Material Studio软件，采用COMPASS力场，再用Amorphous Cell Tools模块中的Minimize工具分别对体
16、系进行优化，得到初始模型。Discover模块中的Dynamic工具对体系进行动力学模拟计算，得到了体系的相应动力学数据。分子动力学模拟结果表明，（1）对长链烷基羧酸而言，随着碳链的增长，其对硫酸沙丁胺醇颗粒吸附能力呈现增强的趋势；而对于带有支链的脂肪酸类在主链碳数相同的情况下其支链C数的增大则吸附能力也同时呈现增强，但是支链过长则伸展于分散体系则可能促成彼此聚集（图1、图2）。因此，两亲性有机物应选择直链脂肪酸类，避免选用带有支链的脂肪酸类，考虑到生产成本问题应选择碳数为18的十八烯酸为微胶囊包覆材料。为充分发挥十八烯酸对硫酸沙丁胺醇作用，我们首先将油酸溶解于乙醇中，后将硫酸沙丁胺醇置于十八
17、烯酸-乙醇体系中，形成了油酸用量少，微胶囊包覆效果好的前置预混合技术。（2）以长链烷基有机羧酸作为微胶囊分散隔离剂，以乙醇为分散介质时，分子动力学模拟表明两亲分子的亲水部分与硫酸沙丁胺醇具有较强的氢键作用，疏水基团朝外，并且随着模拟时间的加长整个体系达到平衡（图3），油酸在硫酸沙丁胺醇颗粒周围形成了形貌规范的微胶囊层（图4）。正是因为硫酸沙丁胺醇颗粒微胶囊其疏水基朝外，其使颗粒之间产生排斥作用使得整个预混合体系分散均匀并稳定。2、集成创新了气流微粉粉体技术空气动力学粒径分布是吸入气雾剂的重要指标。根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，通常要求药物或含有药物的喷雾的颗粒大小分布
18、为15m，粒度过大（大于10m）使药物沉积在口咽部位，粒度过小（小于0.5m）均会使药物随着呼气离开不能沉积在肺部。因此作为混悬型吸入气雾剂，硫酸沙丁胺醇的颗粒大小有效控制直接影响以及硫酸沙丁胺醇喷射后的空气动力学粒径分布，因此必须开发集成创新气流微粉粉体技术。 集成创新气流微粉粉体技术的关键为：依靠高速气流使物料与物料、物料与粉碎室内壁之间产生强碰撞而达到粉碎效果；可控参数为进料压力、粉碎压力及供料速度。依据微粉粉体化原理，关键工艺参数确定为：进料压力90-105Psi；粉碎压力30-45Psi；创新的采用两次微粉粉体工艺和防止粉碎室中的物料“反喷”或“供应不足”的设计，实现了硫酸沙丁胺醇固
19、体颗粒直径1-5m之间和喷射形成气雾状中含有硫酸沙丁胺醇固体颗粒的液滴直径10m以下的微粉粉体化目的。微粉化原料粒径分布 本产品与葛兰素产品空气动力学粒径分布比较创新点2 开发了四氟乙烷抛射剂技术，实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂，有效地跨越国际蒙特利尔协议对限制使用氟利昂的技术壁垒。在前置预混合技术的基础上，开发了硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术，解决了气雾剂产品质量稳定性差与储存期限短的难题。学科分类：药学.药剂学 （学科代码350.35）支撑材料：发明专利 ZL200920021100.7 实用新型 xxxxxxxx （附件1，附件2）由细化
20、粉碎粉体技术、治疗药物气雾化抛射剂选择与匹配技术和药物混合均匀化分散技术三大方面构成硫酸沙丁胺醇气雾剂制备体系中，三方面是相互联系相互制约的统一体，因此应从整个制备体系角度上系统的考虑相应各个技术环节。1、开发了四氟乙烷抛射剂技术，实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂原氟氯烷烃类氟利昂抛射剂中，第一步采用预混合方式将沙丁胺醇均匀分散于常温常压下加有分散助剂的液态氟利昂中，第二步将另一种常温常压下呈气态的氟利昂经高压后气相转换为液相，该高压液化后的液相与第一步形成的液体混合解决难以直接分散的问题。针对新的可选择的替代抛射剂中，基本上不存在常温常压下处于液态的新替代抛射剂，因而无法采用预
21、混合方式，开发的十八烯酸乙醇前置预混合技术解决了硫酸沙丁胺醇混合均匀化分散技术难题，硫酸沙丁胺醇在十八烯酸-乙醇系统得到了很好的预混合分散，使硫酸沙丁胺醇进一步在抛射剂中顺利实现均匀分散提供的坚实的基础。如何采用不含氟氯烷烃类氟利昂的抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂主要涉及两个方面，一是具有满足硫酸沙丁胺醇抛射雾化治疗要求的抛射剂选择，二是满足使之更好硫酸沙丁胺醇均匀混合的前置预分散体系所用化学介质的匹配，同时两者也是相互联系和相互制约的。在可选择的抛射剂范围内：正丁烷、二甲醚、氮气、二氧化碳、1,1,2,2-四氟乙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷等中，我们从硫酸沙
22、丁胺醇存在条件下抛射剂的沸点和蒸汽压、治疗和生产与储存的安全性等方面，特别是前置预混合体系所用化学介质的匹配。在前置预混合体系中采用十八烯酸作为微胶囊包覆基材，乙醇能使十八烯酸更好溶解使得十八烯酸有效发挥其包覆作用，同时还有与高压液化后的四氯乙烷具有很好的互溶性。基于抛射剂的沸点和蒸汽压、治疗和生产与储存的安全性等和前置预混合体系所用化学介质的互溶性，最终我们选择四氟乙烷抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂。实现了跨越国际蒙特利尔协议对限制使用氟利昂的技术壁垒的目的。2、开发了硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术虽然开发的十八烯酸乙醇前置预混合技术为硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-
23、高压液化四氟乙烷体系混合均匀化提供了基础，但是前置预处理体系投入高压液化四氟乙烷中还存在着需进一步混合均匀化问题。硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系，我们利用乙醇作为预混合的溶解介质，主要是考虑到它的互溶性，即乙醇能使十八烯酸更好溶解使得十八烯酸有效发挥其包覆作用，同时还有与高压液化后的四氯乙烷具有很好的互溶性，实现上述互溶性可选择的物质范围较广，但是我们从中选用乙醇则更重要的是考虑到硫酸沙丁胺醇微胶囊在液化四氟乙烷体系的最终混合均匀与产品稳定性。在丙二醇、异丙醇、乙醇、甘油等可选择的互溶介质中，在满足十八烯酸的互溶性和硫酸沙丁胺醇的互溶性的条件下，就形成体系的稳定性进行了分子动力
24、学模拟，以期选择适用于混合均匀与产品稳定的体系。硫酸沙丁胺醇微胶囊在液化四氟乙烷体系为了模拟四氟乙烯分子与乙醇分子之间的相互作用，我们对应用分子动力学模拟方法对四氟乙烯-乙醇体系进行了模拟。我们首先构建了包含50个四氟乙烯分子与50个乙醇分子混合体系，见1图，左图为模拟前的构象，50个乙醇分子与50个四氟乙烷分子随机分布在1个2323 23的立方格子中，首先进行在NVT系综下进行5ns的分子动力学模拟，模拟时，采用全原子分子Compass力场，温度设为298K，范德华相互作用的截断半径设为10.0.。然后，在NPT系综下进行10ns的分子动力学模拟，使体系达到平衡。分子动力学模拟结果说明：由于
25、硫酸沙丁胺醇微胶囊在液化四氟乙烷体系为了模拟四氟乙烯分子与乙醇分子之间的相互作用，平衡后立方格子由2323 23减少为2121 21（图8）。说明由于氢键的作用使得体系相互作用网络更加紧密。由图9可见，A为乙醇分子与四氟乙烷之间形成的氢键，氢键键长1.666，从键长可判断此氢键非常强；C为1个乙醇分子与两个四氟乙烷之间形成的两个分子间氢键，氢键键长分别为1.874 和2.448；另外如B所见两个乙醇分子之间也形成分子间氢键，正是氢键的作用使得整个体系 “紧密”稳定，要打破该均匀混合的体系必须克服强烈的氢键作用。因此考虑到产品混合均匀与储存稳定性，我们选择了乙醇为互溶介质，从而形成了硫酸沙丁胺醇
26、微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术。创新点3 建立了灌装精度高可逐支检查检测的全自动灌装控制系统，保证了出厂产品的一致性。独家起草制订了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家质量标准，并获得国内第一家生产批件，对我国该类药品质量水平的提高起到了引领作用。学科分类：药学.药剂学 （学科代码350.35）支撑材料：发明专利 ZL200920021100.7 实用新型 xxxxxxxx （附件1，附件2）1、 建立了灌装精度高可逐支检查检测的全自动灌装控制系统 针对国内气雾剂生产工艺灌装精度低，生产持续时间短的短板，建立了灌装精度高可逐支检查检测的全自动灌装控制系统。灌装精度高可逐支检查检测的全自
27、动灌装控制系统特点为：使用循环水保温，以确保配制灌内药液温度保持在8-12之间，每30分钟记录一次罐内药液温度，确保药液浓度始终处于均一状态；采用进口Pamasol设备灌装，灌装精度达0.05克，远高于国内灌装设备精度（国内灌装精度0.2克），并可在灌装过程中检测每支一次药液灌装量及抛射剂的充填量，以保证产品的装量匀一稳定；灌装完成后，使用国际领先的梅特勒自动检重流水线逐支进行重量检查，剔除重量不合格的产品；采用水浴方式对每支药进行泄漏检查，剔除泄漏不合格的产品；检漏后对每支药进行试喷检测，确保产品质量100%符合要求。2、独家起草制订了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家质量标准，并获得国内第一家生产批件
28、本项目实施前国内市场全部由国外公司垄断，产品执行英国药典（2012年版）及由此而制定的进口注册标准（JX20080307）。本项目“基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化”实施后，打破了国外对我国市场垄断，需要建立既满足中国药典的中国标准，同时又适应英国药典（2012年版）要求的国家标准，以满足国内市场需要同时为产品出口提供质量保证依据。2007年起草制定了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家标准，2011年获批准（YBH05312011）2011年硫酸沙丁胺醇气雾剂获生产批件（国药准字H20113348），为国内首家获得。独家起草制订了硫酸沙丁胺醇气雾剂国家质量标准，并获得国内第一家
29、生产批件，对我国该类药品质量水平的提高起到了引领作用。四、国内外技术对比 项目葛兰素制备体系本项目制备体系细化粉碎粉体技术葛兰素制备体系细化粉碎采用传统粉体细化技术。药物经驱动器喷出后，在1.0m4.6m段分布30%左右。 本项目开发了气流微粉粉体技术。原料经微分化处理后粒径75%以上分布在0.55m范围内。药物经驱动器喷出后，在1.0m4.6m段分布40%左右。混合均匀化分散技术与匹配技术 葛兰素制备体系，采用硫酸沙丁胺醇-四氟乙烷直接混合分散技术。 直接混合分散技术在：体系储存稳定性 体系混合分散均匀度 两方面有待提高。 存在体系混合均匀分散一致性和成品长期稳定储存难题。 本项目开发了十八
30、烯酸乙醇前置预混合技术和硫酸沙丁胺醇微胶囊-乙醇-高压液化四氟乙烷体系混合均匀化分散技术，两者构成新制备体系的均一性混合分散技术。 解决了体系混合均匀分散一致性和成品长期稳定储存难题。产品质量空气动力学粒径分布：采用欧洲药典2.9.18装置D（即ACI）检测。标准 不低于20ug，检测结果 约为30ug左右。空气动力学粒径分布：ACI装置测试标准 不低于20ug，检测结果 约为40ug左右.空气动力学粒径分布指标优于原研产品。递送剂量均一性：采用欧洲药典0671中装置（即DUDA管）测试。检测结果 SD值约在4.947.43之间递送剂量均一性：采用DUDA管测试。检测结果 SD值约在3.214
31、.28之间。递送剂量均一性优于原研产品。比较结果表明：本项目与代表硫酸沙丁胺醇气雾剂国际水平葛兰素史克公司比较，制备工艺技术达到国际先进水平，产品质量与葛兰素史克公司相当，在空气动力学粒径分布和递送剂量均一性指标方面，优于葛兰素史克公司产品。本项目实现了基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系与产业化，整体技术达国际先进水平。使本品产能达到3000万罐，近三年新增产值超过3.1亿元、净利润7810万元，新增利税2238万元、出口创汇额超过3000万美元。本项目实施过程中获得国家授权发明专利3项、实用新型专利2项；国家生产批件1项，拥有完全的自主知识产权；打破了国外公司技术封锁。企业
32、独家制定硫酸沙丁胺醇气雾剂国家产品质量标准，制定了原料和制剂的2项国家药品标准，结束了国外此类产品对国内市场的垄断。特别是实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂，有效地跨越国际蒙特利尔协议对限制使用氟利昂的技术壁垒。产品比国际同类产品价格降低20%左右，具有良好的国际市场竞争力。山东京卫制药有限公司药用气雾剂生产规模位居全球第七位、亚洲第二位、国内第一位，气雾剂的研究开发和市场销售份额均处于国内龙头地位，产品远销拉丁美洲、中亚、非洲、东盟、独联体等40多个国家和地区。本项目实现了以四氟乙烷作为抛射剂替代氟氯烷烃类氟利昂，有效地跨越国际蒙特利尔协议对限制使用氟利昂的技术壁垒，对我国药用气
33、雾剂一线用药质量水平提高起到了引领作用，对促进我国药用气雾剂技术实现跨越式进步起到推动作用。2科技局限性（限1页）本项目实现了基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系构建与产业化，在治疗药物的细化粉碎粉体技术、治疗药物气雾化抛射剂选择与匹配技术和药物一致混合均匀化分散技术三大方面取得了成果，但是我们认为还应将该技术进一步推广。目前还有许多临床急需、疗效确切的气雾剂产品尚未实现氟利昂类抛射剂的替代，相关工作已经迫在眉睫，如国家食品药品监督管理总局药品注册司在“气雾剂中氟利昂淘汰国家转换战略”中提出，含倍氯米松以氟利昂类物质为抛射剂的气雾剂正式淘汰自2014年12月31日开始，到201
34、6年12月31日完成。目前我公司在基于四氟乙烷替代氟利昂的硫酸沙丁胺醇气雾剂新制备体系构建与产业化的成果基础上，已经开始了四氟乙烷替代氟利昂的丙酸倍氯米松气雾剂的制备体系构建，目前制备体系构建任务已基本完成，产业化工作正在按计划进行中。我们将在本项目成果的基础上加大产业化进程力度，为实现结束该类产品国外产品对国内的垄断作出应有的贡献。且随着研究工作的深入和检测技术的进步，气雾剂相关的检测技术及设备一直在高速进步中。硫酸沙丁胺醇气雾剂在研究过程中，根据国际最新研究要求，产品检验采用国际先进的检测方法和设备，处于国际先进水平，但是在国际标准制定方面，相关工作还需要进一步加强。四、第三方评价（限2页
35、）无氟硫酸沙丁胺醇气雾剂主要用于缓解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患（可逆性气道阻塞疾病）患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或其它过敏原诱发的支气管痉挛。本品适合任何年龄、任何阶段的哮喘和COPD患者。无氟丙酸倍氯米松气雾剂主药用于治疗和预防支气管哮喘及过敏性鼻炎。两个产品自上市以来获得广大患者的一致好评，目前已销往国内多个省市地区和国外多个国家。经山东省食品药品检验所2013年对本产品检验结果显示，产品质量均达到国家标准要求。（见附件5）本项目经国内查新后，属国内领先水平。（见附件10）一、 查新评价泰安市信息情报所查新报告（待周一查）二、 检测评价山东省食品药品检验所报告出具的检测报告认
36、为：各项检测指标均优于国家标准三、 质量评价国家药典会气雾剂专项课题结题报告显示：硫酸沙丁胺醇气雾剂质量标准符合国外药典对定量吸入气雾剂的质量控制要求。四、 临床研究临床试验医院报告（周一王杰沟要试验报告）五、 用户评价临床医院评价（临床医院）、客户评价（销售公司-孔总） 五、推广应用情况、经济效益和社会效益1推广应用情况（限1页） 单位：万元应用单位名称应用技术应用起止时间应用单位联系人/电话经济效益上海九州通医药有限公司硫酸沙丁胺醇气雾剂2012年至今韩杰021-625082308800万元武汉九鼎药业有限公司硫酸沙丁胺醇气雾剂2012年至今周红民027-84620715650万元四川省医
37、药股份有限公司丙酸倍氯米松气雾剂2012年至今刘婷028-86699480四川世博药业有限公司丙酸倍氯米松气雾剂2012年至今028-87057818应用情况概述：本项目成果硫酸沙丁胺醇气雾剂，适应症为本品主要用于缓解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性气道阻塞疾病)患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或其他过敏原诱发的支气管痉挛；丙酸倍氯米松气雾剂，适应症为用于治疗和预防支气管哮喘及过敏性鼻炎。两个产品均可用于儿童及以上个年龄段的人群。产品自上市以来获得广大患者的一致好评。目前本品已在国内多个省市地区上市销售，同时产品远销哥伦比亚，墨西哥，智利，秘鲁，白俄罗斯，马来西亚等几十个国家，自上
38、市以来销售额逐年增长，市场销售份额均处于国内龙头地位，吸入气雾剂生产规模为全球第七、亚洲第二，出口规模位居国内企业前三甲，预计今后几年将继续攀升达到单产品的平均年销售额超过1亿元。2直接经济效益(社会公益类、公共安全类可以不填此栏) 单位：万元项目总投资额4697回收期（年）2年 份新增利润新增税收创收外汇（美元）节支总额2012年2353 317 877 02013年3197 836 1309 1202014年2260 1085 1276 75累 计7810 2238 3463 195各栏目的计算依据：（限200字）新增利润：该产品销售收入-销售成本-（本产品销售收入/公司收入总额*销售费用
39、总额）新增税收：本产品销售收入/本年度公司收入总额*本年实缴税金总额创收外汇：本产品公司自营出口金额节支总额：预算费用-实际支出本项目近三年将连续有多个无氟气雾剂产品在国内外上市，气雾剂产品年生产能力达到5500万支，新增销售额达到10亿元，净利润达2亿元。3社会效益和间接经济效益（限200字）本项目的实施解决了药用气雾剂氟利昂替代的关键技术，实现项目的产业化，促进国内MDIs产业升级和技术创新，彻底淘汰了对臭氧层有破坏作用的氟利昂，每年可减少上百吨氟利昂的排放，为环境保护起到了积极作用。同时本项目的实施为社会新增几十个就业岗位。本项目产品质美价廉，相比较进口产品，更容易让患者接受，平均每支可
40、节省10元，以本公司去年销量1800万支计算，可为患者节省1.8亿元。六、本项目曾获科技奖励情况获奖项目名称获奖时间奖项名称奖励等级授奖部门（单位）含生物活性成分的气雾剂制备方法2012.1山东省专利奖三等山东省知识产权局无氟利昂药用气雾剂一步法生产装置2013.2泰安市优秀专利技术项目市级泰安市科学技术局泰安市知识产权局本表所填科技奖励是指：1市级以上人民政府、中国人民解放军设立的科技奖励；2经科技部登记的社会力量设立的科技奖励。七、完成人情况表姓 名性别男排名1出生年月出生地山东烟台民族汉身份证号党派中共党员国籍中国行政职务总经理归国人员否归国时间工作单位所在地山东泰安办公电话通讯地址山东
41、泰安高新技术产业开发区配天门大街邮政编码271000家庭住址山东泰安嘉和新城住宅电话电子信箱移动电话毕业学校中国人民解放军第二军医大学毕业时间1986.7文化程度本科技术职称主管药师专业、专长药学最高学位学士曾获省级以上科技奖励情况 2012年1月，“含生物活性成分的气雾剂制备方法”编号Z2011-3-11， 省发明专利三等奖，第一完成人。参加本项目起止时间自2004年6月至 2012年9月对本项目技术创造性贡献：（限300字）对本项目的创新点1做出了创造性贡献，是本项目的主要完成者，项目的提出者，开发了药用气雾剂抛射剂替代的制备方法，解决了氟利昂替代问题。本项目中主要负责制定项目的实施方案计
42、划，负责项目的整体统筹、指导，资金、人员分配。旁证材料：1、“含生物活性成分的气雾剂制备方法”发明专利（见附件1）2、“含生物活性成分的气雾剂制备方法”发明专利获省专利奖证书（见附件9）声明：本人遵守山东省科学技术奖励办法及其实施细则的有关规定和山东省科学技术奖励委员会办公室对推荐工作的要求，保证所提交材料真实有效，且不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科学技术保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。该项目是本人本年度被推荐的唯一项目。如有虚假，愿意承担相应责任并接受相应处理。如产生争议，保证积极配合调查处理工作。本人签名： 年 月 日声明：本单位确认该完成人情况表真实有效，且
43、不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科学技术保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。如产生争议，愿意积极配合调查处理工作。 单位（盖章） 年 月 日姓 名性别男排名2出生年月出生地山东青岛民族汉身份证号党派中共党员国籍中国行政职务副总经理归国人员否归国时间工作单位山东京卫制药有限公司所在地山东泰安办公电话通讯地址山东泰安高新技术产业开发区配天门大街邮政编码271000家庭住址山东济南住宅电话电子信箱移动电话毕业学校中国人民解放军第二军医大学毕业时间1986.7文化程度本科技术职称主任药师专业、专长药学最高学位学士曾获省级以上科技奖励情况2008年6月， “佐米曲普坦鼻喷雾剂”证
44、书编号无， 山东省中小企业科技进步奖一等奖，第2完成人；参加本项目起止时间自 2007年10月 至 2012年9月对本项目技术创造性贡献：（限300字）对项目创新点1做出了主要贡献，项目产业化过程中解决中试放大过程中配制、灌装问题，解决产品每揿主药含量不均一问题，保证工艺能始终如一的生产出质量稳定的产品。在本项目实施过程中主要负责组织相关技术人员进行项目的实施，及时协助、指导、处理和解决实施过程中出现的技术问题。旁证材料：1、硫酸沙丁胺醇气雾剂CFDA批准的药品注册证（见附件3）声明：本人遵守山东省科学技术奖励办法及其实施细则的有关规定和山东省科学技术奖励委员会办公室对推荐工作的要求，保证所提交材料真实有效，且不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科学技术保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。该项目是本人本年度被推荐的唯一项目。如有虚假，愿意承担相应责任并接受相应处理。如产生争议，保证积极配合调查处理工作。本人签名： 年 月 日声明：本单位确认该完成人情况表真实有效，且不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科学技术保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。如产生争议，愿意积极配合调查处理工作。
