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1、第八章,类药性及其评价方法和应用,候选药开发失败原因,药效和药代的关系,吸收,分布,代谢,排泄,强度,选择性,解决方法,在研发早期对 ADME/T 进行评价,研发中药物,发现、临床前,一期 二期 三期临床,及时淘汰及早淘汰,理想模式,传统模式,ADMET,吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）毒性（Toxicity）,ADMET,吸收药物从给药部位进入血液循环的过程口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、鼻粘膜、角膜影响吸收的理化性质如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速度、稳定性,ADMET,分布药物从循环系统转运至各脏器、靶组
2、织的过程药物结构的不同会导致分布情况产生显著差异如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、与血浆或组织蛋白结合,ADMET,代谢药物的生物转化过程，即药物最终被转化为水溶性物质而易被排泄影响药效的强度、持续时间I 相转化 利用氧化、还原、水解反应生成极性基团II相转化 将极性基团与内源物质结合生成易溶、易排出的结合物,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,ADMET,排泄药物从体内消除的过程主要途径肾排泄肝消除（胆汁）随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,ADMET,毒性靶标
3、毒性脱靶效应活性代谢物氧化应激 应激状态下产生自由基或过氧化物,亲电试剂自由基亲核试剂氧化还原反应物,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,类药性,类药性就是指和已知药物的相似性类药性分子：具有类药性的化合物并不一定是药物，成药可能大类药性是药代动力学性质和安全性的总和,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,类药性评价,理化性质：分子量、亲脂性和pKa拓扑结构特征：可旋转键、氢键数目、极性表面积药代动力学性质：生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率毒性特征：药物-药物相互作用,【推荐】类药性及其评价方法
4、和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,类药性评价方法,基于经验判断的类药性评价基于理化性质的类药性评价基于ADMET性质的类药性评价,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,一、基于经验判断的类药性评价,在已知药物数据库中提取与类药性相关联的理化性质和拓扑结构特征的基础上形成的经验规律用途：用于化学库（组合化学物库或虚拟化合物库）的早期设计和评价缺点：不能区别单个化合物是“类药”还是“非药”,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,数据库,药物数据库世界药物索引，World Drug I
5、ndex（WDI）MDL药物数据报道数据库，MACCS-Drug Data Report（MDDR）综合药物化学数据库：Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)非药物数据库现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory(ACD）,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,基于经验的类药性评价方法,Lipinski法Ghose法Verber法类药片段分析法非类药片段分析法,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（一）利平斯基规则,WDI数据库
6、中总结Lipinski，RO5规则，五倍率规则分子量500氢键给体（OH和NH）5氢键受体10CLogP 5.0 或（MLogP 4.15）化合物如果违背上述规则中的两条或多条，就很难被生物体所吸收,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（二）Ghose法,CMC数据库中80%药物的理化性质具有以下特征分子量在160480之间，平均357原子数在20 70之间，平均48ALogP在-0.4 5.6之间，平均2.52摩尔折射率在40 130之间，平均97,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（三）Ver
7、ber法,Lipinski的补充极性表面积PSA 1402（或氢键供体和受体数之和12）可旋转单键数10,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（四）类药片段分析法,对CMC数据库中的药物分解为骨架和侧链,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,类药片段分析法,CMC数据库5121个分子中含有1179组不同的骨架32个骨架出现在50的药物分子中六元环是最常见的结构1246组不同的侧链20中最常见的侧链出现的频率73最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及
8、其评价方法和应用培训课件,常见骨架,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,常见骨架,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,常见的侧链片段,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（五）非类药片段分析法,非类药性化合物：non-drug-like分子特征可能导致毒性、生物利用度低下等不适宜成药的特性,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,排除非类药化合物的标准,分子中存在“非药物”元素（如过渡金属元素）相对分子量小于
9、100或大于1000碳原子总数小于3分子中无氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,常见的毒性或反应活性子结构,可以和蛋白质形成共价键并产生假阳性或毒性。,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,二、基于理化性质的评价,亲脂性pKa水溶性,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（一）亲脂性,亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的主要决定因素之一亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、蛋白结
10、合率密切相关脂水分配系数logP：中性化合物的脂水分配系数logD：酸性或碱性化合物在特定的pH条件下的脂水分配系数,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,脂水分配系数,logD可由化合物的logP与pKa计算在一定的pH条件下，有机弱酸与有机弱碱化合物的计算公式分别为：,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,亲脂性,测量方法：高通量摇瓶法，毛细管电泳法和反相色谱法预测方法：A logP，ACD logP,ClogP,MlogP，X logP,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其
11、评价方法和应用培训课件,（二）pKa,pKa决定水溶性和透膜性的主要因素之一酸性或碱性较强的分子，在体内以较多解离形式存在，导致透膜性和生物利用度差，改善pKa可提高生物利用度胺类化合物：pKa 1011酸类化合物：pKa 35,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,pKa,测量方法：毛细管电泳法和光谱梯度分析法预测方法：商业软件预测,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（三）水溶性,LogS表示S：化合物饱和水溶液浓度（浓度单位：mol/L）85%的药物：LogS在 15之间其余药物：小于5少数药物
12、：大于1,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,水溶性,影响水溶性的因素化合物的亲脂性分子大小pKa晶体能熔点等,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,水溶性,测量方法：浊度法、散射法，直接紫外以及高效液相法预测方法：商业软件预测,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,水溶性,结构修饰改善化合物水溶性增加离子化基团降低亲脂性,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,增加离子化基团,【推荐】类药性及其评价方法和应用培
13、训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,降低亲脂性,降低亲脂性，增加水溶性，提高生物利用度,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,三、基于ADMET性质的类药性,透膜性转运蛋白代谢稳定性血浆稳定性血浆蛋白结合细胞色素P450酶的抑制或诱导作用hERG通道阻滞,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（一）透膜性,Permeability：化合物通过生物膜的能力决定因素亲脂性(log P)氢键数目离子化特征大小及柔性,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课
14、件,口服吸收程度评价,通常以表观渗透系数(Papp)表示。评价模型Caco-2人肠上皮细胞系犬肾上皮细胞系（MDCK）QSAR模型预测极性表面积和亲脂性系数（log P）是决定膜渗透率（对于被动转运）重要的因素,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,血脑屏障穿透能力,血脑屏障(blood-brain barrier，BBB）血脑分配系数(logBB)：平衡时化合物在脑和血液中的浓度分配:BB=C脑/C血,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,血脑屏障穿透能力,穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定因素相似亲
15、脂性(log P)氢键数目离子化特征大小及柔性对化合物性质要求更加严格，性质范围更小,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,血脑屏障穿透能力评价,评价模型过度表达P-糖蛋白的MDR1-MDCK II，TR-BBB和TM-BBB等细胞单层模型预测模型,Log(C脑/C血)=0.0148PSA+0.152ClogP+0.139,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（二）转运蛋白,转运蛋白介导的主动转运是药物透膜的主要方式之一小肽转运蛋白氨基酸转运蛋白单羧酸转运蛋白有机铵盐转运蛋白外排转运蛋白：P-糖蛋白,
16、【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,转运蛋白,提高药物的主动转运效率，可在分子中加入与底物相似的片段，如氨基酸片段伐昔洛韦的生物利用度提高35倍,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（三）代谢稳定性,代谢稳定性描述化合物的代谢速度和程度代谢稳定性低：药物在体内容易代谢生物利用度低半衰期短清除率高,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,代谢稳定性评价,全肝细胞代谢分析,肝微粒体代谢分析,S-9肝匀浆液代谢分析,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推
17、荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,代谢稳定性评价,全肝细胞,肝微粒体,仅包括I相代谢酶 易于保存 分析操作容易、费用低,包括所有代谢酶和转运蛋白 费用高，细胞保存不易,S9肝匀浆液,包括主要I、II相代谢酶 分析操作容易、费用低 匀浆液保存不稳定,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,提高代谢稳定性,引入不易代谢的原子或基团增加易代谢片段的位阻,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,引入不易代谢的原子或基团,t1/2=52.3min,t1/2=4.6min,易氧化羟基化,【推荐】类药性及其评价方法和
18、应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,增加易代谢片段的位阻,例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲化代谢,t1/2=3.56h t1/2=1622h,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（四）血浆稳定性,化合物在血浆中被水解的速率和程度血浆中含有大量的水解酶，可水解特定的官能团酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，磺酰胺等血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰期,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,提高血浆稳定性,经结构修饰提高特定基团耐受水解酶的能力酰胺基代替酯基增加易水解片段位阻,【推荐】类
19、药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,酰胺基代替酯基,半衰期延长,t1/21min t1/2=69h,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,增加易水解片段位阻,t1/2=0.5ht1/2=1.5ht1/2=6ht1/2=16h,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（五）血浆蛋白结合,药物与血浆蛋白结合可降低药物的分布容积，肝脏代谢和组织穿透能力，延长半衰期研究方法：平衡透析和超过滤,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,
20、血浆蛋白结合,提高血浆蛋白结合率：增加药物的亲脂性引入烷基、芳基、卤素等疏水基团降低血浆蛋白结合率：引入极性基团，如氨基、羟基和羧基,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（六）细胞色素P450酶的抑制或诱导作用,药物对CYP450的抑制和诱导作用是导致药物相互作用的重要因素70：酶的抑制23%：酶的诱导7：其他,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,（七）hERG通道阻滞,阻滞钾离子通道产生心率失常格帕沙星阿司咪唑西沙比利结构共性一个碱性氮 亲脂性较强 缺乏阴离子基于受体和配体的预测、实验方法,【推荐
21、】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,研发中药物,发现、临床前,一期 二期 三期临床,及时淘汰及早淘汰,理想模式,传统模式,类药性研究的目的,指导药物化学家不仅仅设计并合成具有特定生物活性的化合物更重要的是指导设计并合成出能够发展成为药物的分子,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,将类药性整合到药物发现中的策略,早期评估类药性,从hit到lead阶段的早期性质评估能够排除问题化合物，据此强化lead的选择，并帮助设计初步合成修饰。,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培
22、训课件,类药性整合到药物发现中的策略,建立结构-性质关系,活性：O-MeN-MeEt血浆水解：酯渗透性：酯COOH,活性：O-EtO-MeOH代谢稳定性：O-EtO-MeOH,活性：5-OH4-OHH代谢稳定性：H 5-OH4-OH,活性：NHNCH3,CH2血脑屏障渗透性：CH2NH,溶解度：NH NCH3CH2,活性：iPrMeH代谢稳定性：iPrtHMe,活性：Et,PhMe代谢稳定性：PhEtMe溶解度：MeEtPh,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,类药性整合到药物发现中的策略,迭代平行优化,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,
23、【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,1.成立以项目副经理为主的混凝土浇筑施工管理组，主要负责实施混凝土浇筑施工的有关组织管理工作，保证混凝土连续供应和按规范、规定的施工工艺进行施工，从而保证混凝土施工质量。2.混凝土浇筑前，项目总工程师要组织有关人员进行技术交底，明确混凝土浇筑工艺、特点、施工注意事项等，项目付经理要组织施工机具、商品混凝土供应及运输、劳动力布置，技术、质检部门作好质量控制计划。3.派出专人到拌合站负责拌合质量的监察和供应、运输联络。4.浇筑时，项目部组织相关的技术、质检、试验等人员组成现场值班小组，检查、督促混凝土浇筑质量控制计划的落实。5.执行混凝土浇注质量责任制，各
24、浇注区责任到人并做好施工记录，质检人员随时跟班监督，杜绝蜂窝麻面露筋露骨现象的出现.6.实施过程中，严格实行样板制、三检制，实行三级检查制度；达不到标准要求的工序彻底返工，决不留情。7.加强对原材料进场检验和试验的质量控制，加强施工过程的质量检查和试验的质量控制，认真执行工艺标准和操作规程，进一步提高工程质量的稳定性，保证实现质量目标的所有因素都处于受控状态。8.协助业主、监理公司、设计单位和相关的政府质量监督部门，完成对工程的检验、试验和核验工作。9.通过工序质量控制，实现分部、分项工程的质量控制，通过分部、分项工程的质量控制，保证单位工程的质量目标的实现。材料质量的保证措施,谢谢观看,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,【推荐】类药性及其评价方法和应用培训课件,
