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1、常见耐药细菌感染治疗,常见耐药细菌感染治疗常见耐药细菌感染治疗World Health Day 2021抵御耐药性2021年世界卫生日今天不行动 明天感染治疗没保障,World Health Day 2021,抵御耐药性,2021年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,抗感染药物耐药的定义,多重耐药：MDR；广泛耐药：XDR 全耐药？：PDR,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseu
2、domonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE耐药菌感染发病率高,“ESKAPE耐药菌感染病死率高,“ESKAPE耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家安康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE耐药菌感染的药物在疗效、平安性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,革兰阳性球菌的耐药性上升,G+耐药性最突出是甲氧西林耐药葡萄球菌(MR
3、SA和MRSE)万古霉素耐药葡萄球菌VISA、VRSA)青霉素不敏感肺炎链球菌PISPPRSP万古霉素耐药肠球菌VRE。,一、葡萄球菌感染,一、葡萄球菌属Staphylococcus),最常见的化脓性球菌医院内穿插感染的重要传染源堆积、排列成葡萄串状分布广泛分布于哺乳动物和鸟的皮肤和粘膜，条件致病菌；,所致疾病,侵袭性疾病局部感染：如皮肤粘膜、各组织器官的的化脓性炎症、肺炎全身感染：如败血症、脓毒血症、心内膜炎 毒素性疾病,Abscess,Osteomyelitis,金葡菌耐药性变迁,11 case/U.S.VRSA(2002-2021,5)!,MRSA检出率逐年上升且具有地域性差异,西太平洋
4、地区,美国国家院内感染监测系统(NNISS)结果显示：MRSA检出率逐年上升,SENTRY抗微生物监测工程(1997-1999)结果显示：MRSA发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2021,23:178184,MRSA检出率,MRSA检出率,国外,我国MRSA检出率较高,2021年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。2021(5):321-329。,2021年1月
5、-12月收集我国不同地区14所医院临床别离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床别离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进展细菌耐药监测，按CLSI2021判断结果。共别离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。,国内,1995-2021重医大附一院葡萄球菌的耐药性变迁,CA-MRSA在全球广泛传播,1.Chambers HF.N Engl J Med.2005;352(14):14851487;2.Fridkin SK.Et al N Engl J Med.2005;352(14):143614443.Weber JT.Clin Inf
6、ect Dis.2005:41(suppl 4);S269S272.4.R.Leclercq et al.Clin Microbiol Infect 2021;15:224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进展分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA特异性克隆，不同于在医院通常所见SCCmec 类型IV对许多抗生素易感产毒(Panton-Valentine杀白细胞素)无患MRSA风险的安康人群中爆发通常会引起化脓性皮肤感染通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA:原本许多非-内酰胺抗生素易感基因上有别于HA-
7、MRSA包括SCCmecIV和PVL进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经历性处方已不再是审慎的；需要进展临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,众多因素导致患者易发生MRSA感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,MRSA对常见抗菌药物耐药严重,MRSA对目前已经上市的所有-内酰胺类抗菌药物耐药研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率根本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和
8、临床感染病杂志.2021;5(3):372-3842.郭靓等.中华医院感染学杂志.2021;19(9):1151-4,耐药率(%),从华西医院2003-2007 年住院患者中别离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况,如何选择抗菌药物,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(1),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(3),中华医学会
9、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(4),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(1),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2021;11(6):401-414,IDSA 2021 MRSA指南对
10、万古霉素的建议,万古霉素是MRSA感染的主要静脉治疗用药。但其疗效发生疑问，涉及杀菌作用慢、出现耐药株和可能的“MIC漂移、组织穿透力低。推荐剂量：肾功能正常者：15-20mg/kg q12hq8h，日剂量2，换药,二、链球菌属Streptococcus),革兰染色阳性,链状排列主要分布在口腔、鼻咽部、上呼吸道，多数不致病A组链球菌和肺炎链球菌是致病菌根据溶血现象、抗原构造、对氧的需要分类,化脓性链球菌,化脓性感染：皮下、皮下组织感染：脓疱疮、蜂窝组织炎、淋巴管炎、丹毒等 其他系统感染：咽峡炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、脓疱病、产褥热中毒性感染：猩红热：临床特征为发热、咽峡炎、全身弥漫性鲜红皮
11、疹TSS超敏反响性疾病：急性肾小球肾炎、风湿热,2021年14家医院溶血性链球菌的耐药率%,化脓性链球菌的抗菌治疗选择,首选:青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类、克林霉素红霉素、磺胺、四环素耐药菌较多；青霉素是链球菌感染的首选药物，耐药菌株少。但败血症,心内膜炎,坏死性筋膜炎宜用大剂量.,(二)非-溶血链球菌,肺炎链球菌牛链球菌群：猪链球菌群：草绿色球菌群：5群,1、肺炎链球菌(),社区获得性肺炎的主要致病菌，可并发败血症。正常情况下人类咽喉部可有肺炎链球菌寄生，当咳出痰培养阳性时易使临床诊断产生困难。肺炎链球菌还可造成中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎和心内膜炎。,2021年青霉素不敏感肺炎链球菌的
12、检出率,1.按CLSI 2021菌株判断标准2.成人中的PSSP检出率高于儿童组中的PSSP检出率，但儿童组中的PISP和PRSP的检出率高于成人组3.儿童组中PISP有所减少，PRSP有所增多,2021年肺炎链球菌对抗菌药物的敏感性(%),按CLSI2021年标准：S=2、I=4、R=8mg/L儿童 PSSP 68.1%，PISP20.7%，PRSP11.3%成人 PSSP 94.9%，PISP1.3%，PRSP3.8%儿童中的PSSP株检出率显著低于成人组出现了少数对氟喹诺酮类耐药的菌株,肺炎链球菌抗菌治疗选择,非耐药菌(PSSP):青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类;中介菌株(PIS
13、P):大剂量青霉素或氨苄青霉素、第三代头孢菌素;耐药菌株(PRSP):第三代头孢菌素糖肽类,三、肠球菌感染,1、流行病学,在美国肠球菌感染大约占12%医院感染，排在第二或第三位。粪肠球菌占60%，其次是屎肠球菌30-40%(1.5:1)。其中VRE 30%，90%为屎肠球菌。2005年英国报告了7066例肠球菌感染，其中63%为粪肠球菌，屎肠球菌占28%。,临床最常见的肠球菌感染是什么？,下呼吸道感染？腹腔和盆腔感染 泌尿系统感染 菌血症和心内膜炎 颅内感染：粪肠球菌 皮肤软组织感染 新生儿感染,2021年中国CHINET细菌耐药监测,肠球菌感染占医院感染的第六位，G+菌第二位。血液标本：屎肠
14、球菌49.6%、粪肠球菌38.9%3769株肠球菌：粪肠球菌46.8%和屎肠球菌和42.6%;56株屎肠球菌3.5%:52株为VanA型,4株为VanB型耐药。5株万古霉素耐药粪肠球菌0.3%:4 株为VanA 型首次出现3株利奈唑胺耐药株，肠球菌和屎肠球菌各1株。,2021年14家医院粪肠球菌(1829株)和屎肠球菌(1817株)的耐药率%,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,利奈唑胺,通过抑制蛋白合成而发挥抗菌活性；2000年获得美国FDA批准用于治疗VRE引起的感染;美国心脏协会推荐
15、用于治疗多重耐药肠球菌心内膜炎。2003年治疗G+感染的疗效评估试验：对VREF的临床治愈率及细菌去除率分别是78%和85%。对VREF心内膜炎为76%和 63%；建议对于VRE心内膜炎只用于其他药物无效或不能用时；CNS浓度高，特别适合VRE脑膜炎治疗。,达托霉素,脂肽类抗生素，对肠球菌的抗菌活性不受Van基因影响。FDA和EMEA批准用于治疗敏感G+复杂皮肤软组织感染不包括VRE，以及葡萄球菌败血症；体外试验:对大多数VRE株敏感；与夫西地酸、利福平、庆大霉素有协同作用。杀菌作用呈浓度依赖；已经有耐药株报道(6 mg/kg)，对于肠球菌感染，可能需要用大剂量(12 mg/kg)，提高疗效并
16、防止耐药。对于VREF心内膜炎:大剂量+利福平或庆大霉素或替加环素等,替加环素,四环素类新药，对治疗耐药肠球菌感染有一定的效果，但单独应用替加环素治疗VRE感染的临床数据非常有限。FDA和EMEA：治疗复杂性皮肤感染包括敏感粪肠球菌感染联合达托霉素成功治疗2例肠球菌心内膜炎；主要缺点是血药浓度低，不宜单独用于心内膜炎和败血症；,奎奴普丁/达福普汀,衍生于链霉菌属的一种注射用半合成抗生素，是FDA批准的第一个用来治疗VREF感染的抗生素；美国心脏病协会也把Q/D列为治疗多重耐药屎肠球菌心内膜炎的选择之一。Q/D只对屎肠球菌有活性，大多数粪肠球菌因为特定基因Isa的存在对它耐药，而Isa基因的功能
17、还未确定。对于VREF心内膜炎，建议联合多西环素、利福平、庆大霉素、氨苄青、泰能或左氧；,抗G+菌感染抗菌药物,革兰阴性杆菌,肠杆菌科：志贺，沙门，埃希，克雷伯，肠杆菌，变形，沙雷，枸橼酸，哈夫尼亚，非发酵菌群：假单胞菌，不动杆菌，窄食单胞菌，产碱杆菌，伯克菌，黄杆菌，弧菌科：弧菌，气单胞菌，邻单胞菌其他：军团菌，嗜血杆菌，弯曲菌，螺杆菌，鲍特菌，金氏菌，,四、肠杆菌科细菌,大肠埃希菌的耐药率%(CHINET 2021),ESBL的检出率为56.5%产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高60%对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,克雷伯
18、菌属的耐药率%(CHINET 2021),ESBL的检出率为41.4%产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2021年高,奇异变形杆菌的耐药率%(CHINET 2021),ESBL的检出率为16.0%产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高60%对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,对碳青霉烯类的耐药率低2%对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率20%，对第三代头孢菌素的耐药率为 30%左右,对碳青霉烯类的耐药率低(6%)对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率20%
19、，对第三代头孢菌素的耐药率为 30%左右,对碳青霉烯类耐药率低(2%)、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率5%，对第三代头孢菌素的耐药率为10%左右,对碳青霉烯类的耐药率低(2%)两种酶抑制剂复方的耐药率5%FQ、第3、4代头孢菌素、阿米卡星和TMP/SMZ的耐药率20%,2021年ESBLs产生菌的检出率,12家医院的大肠埃希菌中的产ESBLs菌株的检出率 高于肺炎克雷伯菌中的ESBLs的检出率,2021-CHINET资料,各科ESBLs的检出率(2021),ICU和外科的ESBL检出率高于其他各科的检出率2021,国内ESBL菌株感染抗生素治疗选择,严重感染：碳青霉烯类加或不加阿
20、米卡星；轻中度的感染：可选择复合制剂舒普深或特治星，应用时剂量应适当加大；有时也选碳青霉烯类根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星)氨基糖甙类(阿米卡星,产AmpC酶菌株感染的抗生素治疗,对三代头孢菌素和单胺类抗生素耐药对抑制剂不敏感对头霉素耐药治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素,肠杆菌属(阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,泛耐药肠杆菌科细菌,碳青霉烯类抗生素是治疗常见耐药革兰阴性杆菌感染最可靠药物，但近年国内外耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌CRE均有逐年增多的趋势。CRE往往呈多重耐药或广泛耐药，导致病死率增高，住院时间延长，医疗费用增
21、加。碳青霉烯的耐药机制主要有以下几个方面：1.抗菌药物的钝化：细菌产生了碳青霉烯酶。2.抗菌靶位的变异：青霉素结合蛋白PBP的改变。3.外膜通透性降低：外膜蛋白缺失或表达降低。4.主动外排系统的改变。其中细菌产碳青霉烯酶是其主要的耐药机制！,41株CRE金属-内酰胺酶检测结果,导致PDR菌感染的危险因素,PDR肠杆菌科细菌,替加环素：多粘菌素：选择中敏药物联合用药：,2021年14家医院流感嗜血杆菌的耐药率(%),是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌。常见有：假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属、鲍特菌属等,五、非发酵菌,1、铜
22、绿假单胞菌,院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%目前临床常用的广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,2021年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率%,铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2021年根本相仿，对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为30.5%和25.2%，对其他测试药物的耐药率均在15-30%间。泛耐药菌株的检出率1.7%85/4867,美罗培南,亚按培南,13847株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2021年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnari
23、n),铜绿假单胞菌,根据药敏选择：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素粘菌素或根据药敏结果选用，通常需联合用药,2、不动杆菌属,条件致病菌，引起医院内感染的重要致病菌之一。可引起呼吸机相关性肺炎、泌尿生殖系统感染、心内膜炎、脑膜炎、伤口感染、导管相关性血流感染以及菌血症等。分为22种。其中12个已命名,即醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌、溶血不动杆菌、鲍曼不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、抗射线不动杆菌等；临床别离的不动杆菌中，鲍曼不动杆菌和醋酸钙不动杆菌占80。,2021年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率%,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升14
24、.6%vs 24%，对其他药物耐药率高50%两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上泛耐药菌株的检出率17.0%709/4163,美罗培南,亚按培南,12310株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2021年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin),鲍曼不动杆菌的经历性治疗,碳青霉烯类复合三代头孢菌素阿米卡星米诺环素和替加环素：PDR鲍曼不动杆菌多粘菌素：PDR,3、嗜麦芽窄食单胞菌,4319株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星
25、,左氧沙星,2021年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin),2021年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率%,嗜麦芽窄食单胞菌对CLSI推荐的TMP/SMZ、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅62%伯克霍尔德菌对CLSI推荐的米诺环素和TMP/SMZ的耐药率与2021年资料相比均有所增加，敏感率有所减低；对头孢他啶和美罗培南的耐药率仍在80%以上，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率亦较低，敏感率为77.6%,嗜麦芽窄食单胞菌的经历治疗,米诺环素 SMZ co 左氧沙星,ESBL 高产AmpC绿脓 不动 嗜麦芽 CRE
26、哌酮/巴坦 哌拉/他唑/亚胺培南 头孢吡肟/头孢他啶/头孢噻肟/替加环素/多粘菌素,对耐药G-细菌感染的治疗选择,2021年各医院泛耐药株数,2021年各医院泛耐药株数,侵袭性真菌耐药,念珠菌：纸片法参考、微量稀释法曲霉菌：没有适宜方法和折点,伏立康唑抗真菌谱,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,伏立康唑,两性霉素B脂质体*,伊曲康唑+,卡泊芬净,*在某些资料中，土曲霉对两性霉素B的敏感率为25%-38%+在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45%参考各产品说明书：汪复 张婴主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。,?,?,Thank you!,谢谢！,
