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1、1,可定 李筱筱,他汀类药物的肌肉不良反应,提纲,FDA数据,肌肉症状的定义,5.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:102428.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157,Bruckert E et al.Cardiovasc Drugs Ther.2005;19(6):403-14.Ucar M et al.Drug Saf.2000;22:441-57.Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther.2003;17:265-85.Bruckert E et al.J Clin Epidemiol.19
2、99;52:589-94.,他汀类药物诱发肌病的发生率,Participants in 21 randomized trials who developed muscle disorders,elevated creatine kinase(CK）,Law M,Rudnicka AR.Am J Cardiol.2006;97(8A):52C-60C.,他汀类药物的肌毒性的特点,1.在极少的情况下，肌病会导致横纹肌溶解，并可能危及生命。2.他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低，但这种危险在某些高危人群会增加.3.高危人群常存在合并用药的情况，这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增
3、加。3.他汀剂量与肌病的发生相关。2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危险因素进行观察研究（PRIMO研究）：发生率由高到低依次为辛伐他汀（18.2%）阿托伐他汀（14.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5.1%）。(1)(1)Bruckert E et al.Cardiovasc Drugs Ther.2005;19(6):403-14,他汀类药物诱发肌病的机制,他汀诱发肌病的机制 他汀类药物抑制HMGCoA还原酶CoQ10合成减少，肌细胞能量代谢异常胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成,他汀
4、诱发肌病的机制,Myopathy is a class effect of statins,associated with statin Dose and Blood Level,but NOT with the degree of reduction of LDL-C-by NLS,Schachter M.Fundam Clin Pharmacol.2005;19(1):117-25.Evans M,Rees A.Drug Saf.2002;25(9):649-63.,他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：亲水性他汀对骨骼肌影响较小,McTaggart F et al.Am J Cardiol.2
5、001;87(Suppl):28B-32B.,培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较,2023/3/26,患者数量(n=5011)慢性缺血性收缩性心力衰竭，给予最优化的心衰治疗方案（利尿剂、ACEI、ARB、受体阻滞剂）射血分数0.40(纽约心功能分级 III/IV级)或0.35(纽约心功能分级II级)年龄60 岁,瑞舒伐他汀 10 mg(n=2514),安慰剂(n=2497),研究终点:发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的时间总体死亡率,访视:周数:,1 到 2,24 到2,30,46,5213个月,最终3年,一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，将瑞舒伐他汀用
6、于慢性收缩性心力衰竭的患者,CORONA 研究设计,符合入选条件 开始给予最优化的心力衰竭治疗方案,随访时间中位数为2.7年,安慰剂导入,Kjekshus J et al.Eur J Heart Fail 2005;7:1059-1069,2023/3/26,CORONA 是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究，它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案，并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀 10mg 未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀类药物能改善的急性冠状动脉缺血性病变，
7、而是无法修复的心肌损害主要复合终点-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了 8(p=0.12)，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、心肌梗死）(p=0.05),CORONA 总结,2023/3/26,与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因(p=0.007),心血管疾病原因(p0.001)或是心力衰竭恶化(p=0.01)在这组老年心力衰竭患者中，超过 2,500 名患者对瑞舒伐他汀 10mg 耐受良好，安全性方面的数据与安慰剂组相似与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组无明显肌肉症状/肌酸激酶升高，无肝脏转氨酶明显升高，也没有肾功能的恶化。,CORONA 总结,CORON
8、A 耐受性和安全性数据,Kjekshus J et al.N Eng J Med 2007;357 doi 10.1056/NEJMoa0706201,2023/3/26,CORONA 实验室安全性数据,肌酸激酶 正常上限的 10 倍 肌酸激酶 正常上限的 10 倍 3 1肌酸激酶 正常上限的 10 倍并伴肌肉症状 1 0丙氨酸转氨酶（ALT）正常上限的3倍 至少出现一次 24 251 次 5 3血肌酐 血肌酐数值翻倍 32 23基线水平 mg/dL(mol/L)1.30(115)1 1.30(115)2末次随访 mg/dL(mol/L)1.45(128)1 1.41(125)2,安慰剂组瑞舒
9、伐他汀组n=2497 n=2514 患者数 患者数,1n=1553 2n=1619,Kjekshus J et al.N Eng J Med 2007;357 doi 10.1056/NEJMoa0706201,NLA 数据库研究：不良事件发病率（每 10,000 人-年）,多数据库的他汀类的药物流行病学研究,Garca Rodrguez LA et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2010;19(12):1218-24.,Patient demographics across the studies,基于多数据库的他汀类的药物流行病学研究，瑞舒伐他汀和其它他汀药物
10、一样安全,Garca Rodrguez LA et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2010;19(12):1218-24.,Thompson PD et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):69C-76C.,他汀诱发肌病的临床处置和对策（1）,开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的1个月内确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；,Thompson PD et al.Am J C
11、ardiol.2006;97(8A):69C-76C.,他汀诱发肌病的临床处置和对策（2）,建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；如果患者能够耐受肌病症状，而且CK不高或CK 10倍ULN，建议可以原剂量或减量继续服用；避免诱发他汀相关肌病的危险因素,PRIMO：他汀相关肌病发生的危险因素,CI,condence interval;CK,creatine kinase;LLT,lipid-lowering therapy;OR,odds ratio;Multivariate logistic regression was per
12、formed to calculate theadjusted odds ratios with 95%condence intervals.aOdds ratios were calculated using pravastatin as the reference,Bruckert E et al.Cardiovasc Drugs Ther.2005;19(6):403-14.,肌病的高风险人群,1.老年及女性患者 2.系统疾病：如甲状腺功能减低、糖尿病、慢性肝肾功能不全 3.特殊人群：如既往降脂治疗有肌痛症状史或肌痛家族史、曾有CK升高史等 4.特殊状态：如严重感染、围手术期、创伤、强体
13、力劳动等 5.特殊药物的合用（影响CYP代谢药物及皮质激素）6.饮食：大量西柚汁、酗酒等7.高剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗（尤其是吉非贝齐）,Thompson PD et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):69C-76C.,合并用药对他汀的影响,辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀经CYP3A4 代谢-抑制CYP3A4 酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、抗抑郁药萘法唑酮、环孢菌素、非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫、胺碘酮。氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9 代谢-经由CYP2C9代谢药物主要为组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂奥美拉唑，但后者与他汀发
14、生临床交互作用很少。贝特类尤其是吉非贝齐能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影响其清除，合用增加肌病风险。,Thompson PD et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):69C-76C.,Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-547,Horn JR,et al.Pharmacy Times.2004:57-58,Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467,可定不经CYP450 3A4代谢，更少与抗凝、降压等心血管常用药物发生药物相互作用经CYP450 3A4代谢的药物,降压药物,抗
15、心律失常,抗凝抗/抗血小,板药物,降糖药物,地尔硫卓硝苯地平维拉帕米尼莫地平,卡维地洛,胺碘酮奎尼丁,氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑,那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀,小结,目前的资料认为，目前的他汀药物是安全的他汀副作用多数是类效应与药物有关药物的特性（代谢、分布、脂溶性）与药物剂量有关（大剂量易诱发）与药物相互作用有关（CYP代谢，如合用吉非贝齐加重脂溶性他汀的肌肉毒性）与患者的病理生理状态有关基础疾病：CK升高，肝病，肾病等；易感性：如肌病与甲减、运动等有关,AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者中应用耐受性和安全性良好,在超过2700例终末期肾病患者使用中，可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似(P=0.56),Fellstrm BC et al.N Engl J Med.2009;360(14):1395-407.,目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2750例接受血液透析治疗3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。,
