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1、325吨/年硫酸双氢链霉素生产装置工艺设计摘 要本课题为325 吨/年硫酸双氢链霉素生产装置的工艺设计。在发酵过程中，每天需完成至少51.055 m3（53607.75 kg）发酵全液的生产。经计算，生产中选用8个75 m3的发酵罐，发酵周期为8 d，一、二、三级种子罐各4个，发酵周期为4 d。菌种经一、二、三级种子罐逐级扩大培养后放罐入发酵罐中，在发酵罐中经8 d发酵，产成51.055 m3的发酵全液，后放入预处理罐内进行硫酸双氢链霉素的合成提取。发酵液进入预处理罐后，用草酸酸化至pH 3.0左右，通过板框过滤，除去大量杂质，再用NaOH中和至pH在6.7 7.2范围内。离开预处理罐的发酵液
2、进入稀释罐进行稀释，后进入交换罐。在交换罐中采用1103 Na型树脂对稀释液进行吸附，再经7% H2SO4溶液进行解吸，解吸完毕，采用活性炭粉对解吸液脱色。解吸后的解吸液在补还原罐中用NaBH4将硫酸链霉素还原为硫酸双氢链霉素，还原后的硫酸双氢链霉素经稀释、吸附、解吸精制、精脱、薄膜蒸发、成脱和离心喷雾干燥等步骤形成成品。关键词：硫酸双氢链霉素；生产装置；工艺流程；设计A technological design of 325 t/a dihydrostreptomycin sulphate production facilityCheng Wei(Class 0901, Department
3、 of biological engineering, School of Environmental and biological engineering, Liaoning Shihua University, Liaoning Fushun, 113001, China)AbstractThis topic is the technological design of 325 t/a dihydrostreptomycin sulphate production facility. In the fermentation process, it have to complete at l
4、east 51.055 m3 (53607.75 kg) fermentation liquid production every day. After calculation, the results is that the production design selecte eight 75 m3 fermenter , the fermentation period was 8 d, the 1st, 2nd, 3rd seed tank is four, respectively. After 8 d fermentation, 51.055 m3 fermentation broth
5、 is obtained. Then the fermentation broth is put into the pretreatment tank for the synthesis of dihydrostreptomycin sulfate extraction.After the fermentation broth into the pretreatment tanks, it is acidified to nearly pH 3.0 with oxalic acid. Then it can remove large amounts of impurities through
6、the plate and frame filter, and it is neutralized to a pH range of 6.7 to 7.2 with NaOH. After fermentation broth leaving the tank into the dilution tank for dilution, the fermentation broth flows into the exchange tank. In exchange tank, it uses 1103 Na type resin for adsorption on dilution. Then t
7、he dilution is desorbed completely by 7% H2SO4 solution. After desorption, desorption solution is decolored using activated carbon powder. After desorption, the streptomycin sulfate in desorption solution will be reduced to dihydrostreptomycin sulfate using NaBH4 in the reduction pot. After reduced,
8、 dihydrostreptomycin sulfate forms finished goods through dilution, adsorption, desorption refined, loss of essence, a thin film evaporator, a centrifugal spray drying off and other steps.Key words: Dihydrostreptomycin, Production facility, Process, Design目 录摘 要IAbstractII第1章 绪 论11.1 链霉素简介11.2 国外生产和
9、技术水平现状31.3 国内生产和技术水平现状31.4 生产技术的展望41.5 链霉素的生产制备41.6 链霉素的用途51.7 药理作用及副作用61.8 链霉菌产生的抗生素71.9 链霉素遗传工程的其它应用8第2章 链霉素生产工艺设计内容102.1 工艺设计的指导思想与目标102.2 工艺设计的主要内容102.3 工艺设计的基本要求102.4 工艺设计介绍112.5 工艺设计的主要步骤122.6 工艺设计的基本流程14第3章 设计指标及主要物性参数153.1 发酵工段设计条件153.2 连续灭菌温度153.3 提取工段设计条件153.4 培养基配比163.5 发酵过程中补料量163.6 接种量指
10、标163.7 培养基灭菌163.8 移种及补料方式173.9 装料系数173.10 通气量173.11 搅拌桨转速范围173.12 培养时间173.13 自控要求183.14 水系统和蒸汽参数18第4章 物料衡算194.1 发酵液每天放罐体积的计算194.2 发酵罐与种子罐公称容积V的计算204.3 发酵罐与种子罐个数n的计算214.4 发酵罐与种子罐物料的计算224.5 发酵工段水用量与原料消耗量的计算244.6 发酵液预处理过程的计算254.7 发酵液稀释过程的计算274.8 吸收交换过程的计算274.9 吸附交换罐树脂再生过程的计算294.10 虹吸软水冲洗过程的计算294.11 解吸过
11、程的计算294.12 活性炭脱色过程的计算304.13 补还原过程的计算314.14 提炼过程的数据31第5章 能量衡算345.1 发酵过程放热量的计算345.2 发酵过程冷却水用量的计算345.3 发酵过程蒸汽用量的计算365.4 发酵过程空气用量的计算375.5 发酵过程工程负荷量385.6 提取过程的设计参数与计算385.7 提取过程工程负荷量40第6章 设备计算及选型426.1 发酵罐的设备计算426.2 三级种子罐的设备计算466.3 二级种子罐的设备计算516.4 一级种子罐的设备计算546.5 发酵罐与种子罐设备一览表586.6 提取工段列管式换热设备衡算586.7 预处理罐的设
12、备衡算586.8 稀释罐的设备衡算596.9 吸附交换罐的设备衡算596.10 解吸液储罐、脱色罐、补还原罐的设备衡算596.11 设备用电负荷表60第7章 工厂车间布置617.1 车间布置设计原则617.2 车间结构与生产装置布置61第8章 总 结62参考文献65致 谢67附 录68第1章 绪 论1.1 链霉素简介硫酸双氢链霉素(dihydro-streptomycin sulfate, DHS)属于半合成氨基糖苷类抗生素，为链霉素中链霉糖部分的醛基氢化而成，在兽医临床上用于治疗革兰阴性菌和部分革兰阳性菌引起的感染，它的抗菌效果和链霉素大致相同1。硫酸双氢链霉素能够影响真菌菌丝和细胞的生长能
13、力2。抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，既不参与细胞结构，也不是细胞内的贮存性养料，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的副作用。抗生素基本上可分为抑制病原的生长和直接杀死病原两大类，可用于治疗大多数细菌感染性疾病，有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用3。因此，抗生素不仅用于医疗，还应用于农业、畜牧业和食品工业等方面，在畜牧业中非治疗用途的抗生素，称为生长促进剂。链霉素(Streptomycin)是瓦克斯曼(Waksman S.A.)于1944年从链霉菌培养液中分离出来的一种碱性抗生素，是继青霉素(Penicillin)后第二个生产并用于临床的抗生素4。是由微生物产
14、生的物质，它在低浓度下能抑制其他一些微生物的生长和繁殖，有时具有能够破坏这些微生物的作用5。链霉素是一种相当强的有机碱，也是一种多糖类化合物。其分子结构是由链霉肌、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三部分以苷键相联结而成的。分子式为C21H39N5O12，分子量为581，白色粉末，水溶液在pH值3 7下对热比较稳定，由盐酸盐和硫酸盐等产品6。链霉素碱稳定性特别差，工业产品主要是其硫酸盐形式，即硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)。链霉素对结核杆菌(M.tuberculosis)有强大抗菌作用，其最低抑菌浓度一般为0.5 mg/L。它对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、
15、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等也具抗菌作用。链霉素对革兰氏阳性菌(G+)抗菌活性较差。链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白色粉末或结晶，无嗅，味微苦。链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所以，可用离子交换法进行提取。其水溶液比较稳定，但其稳定性受pH值和温度的影响较大。其硫酸盐的水溶液在pH 4 7，室温下放置数星期，仍很稳定，如在冰箱中保存三个月内活性无变化。一般认为链霉素是治疗结核杆菌感染的首选药物，它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。链霉素主要作用于细菌蛋白质的合成过程，致使合成异常的蛋白，阻碍已合成蛋白
16、质的释放，使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌死亡7。复方链霉素滴鼻液有抗菌作用，还可以湿润鼻粘膜，促进上皮生长，可用于鼻窦炎、鼻前庭炎、萎缩性鼻炎等8。除此以外，还用于治疗革兰氏阴性菌所引起的泌尿道感染、肠道感染、败血症、百日咳等。同时在生产链霉素存在时生物心肌的力增加9。链毒素的缺点是容易产生耐药性；长期使用对第八对脑神经有毒害10。除了医用外，也有报道将链霉素用于农牧业的。例我国新疆某生产建设兵团的农场自1985年起应用链霉素治疗菜类瓜类和粮食等作物的病害，取得较好效果；链霉素还可用于猪肺炎、雏鸡白痢疾、以及鸡、鸭、鹅的巴氏杆菌感染等的治疗。国内有些厂家将生产的
17、链霉素作为农用出口，效益较好11。但是，随抗菌药物的广泛应用，也造成不小的负面影响。如：因滥用抗菌药使人和动物胃肠道正常菌群失调而引起各种疾病，病原微生物对抗菌药逐步适应而产生耐药性等，均给预防和治疗上述疾病带来诸多不便12，同时还有抗菌药物残留问题，在水产品的养殖过程中，为降低养殖成本，防止病害发生，养殖者普遍不合理的使用各种抗生素，导致抗生素在水产品体内的残留13，食用有害物质超标的食物会对消费者的身体健康造成伤害等14。不过，虽然链霉素在应用过程中存在一系列问题15。但是这都掩盖不住链霉素在医药、卫生等诸多领域的作用，仍然具有广阔前景。1.2 国外生产和技术水平现状国外生产链霉素的有近二
18、十个国家的约三十家制药公司。其中主要的公司有美国的默克(Merck)公司，辉瑞(Pfizer)公司，施贵宝(Squibb)公司，英国的格兰素(Glaxo)公司，比彻姆(Beecham)公司，德国的赫斯特(Hoechst)公司，法国的罗纳普朗克(Rhone Poulenc)公司，丹麦的挪佛(Novo)公司，日本的协和(Kyowa)发酵株式会社等。此外还有荷兰、印度、保加利亚、西班牙等国家的一些公司。由于链霉素的耳毒性较严重，世界各国的产量和使用量呈逐年下降趋势16。如原苏联1976年链霉素的产量达1415 t，1987年降为600 t，1989年为800 t左右。美国施贵宝公司和匈牙利的诺因工厂
19、先后于1977年和1980年停产。目前国外链霉素的主要生产企业是美国的辉瑞公司和法国的罗纳普朗克公司。目前全世界链霉素产量估计在2500 t至3000 t左右。1.3 国内生产和技术水平现状中国抗生素产量总体规模已达世界第一，在青霉素、链霉素、四环素、土霉素和庆大霉素等原料药生产方面拥有绝对优势，并在数十个产品的研发、生产、定价、市场等方面打破了欧美国家的垄断地位，形成了一批规模化产业集团和完整产业链，抗生素品种研发实力不断提升，100余种抗生素品种实现了产业化17。据统计，目前中国抗生素的产量合计14.7万吨，其中2.47万吨用于出口。全世界75%的青霉素工业盐产于中国，80%的头孢菌素类抗
20、生素产于中国，90%的链霉素类抗生素产于中国18。链霉素是我国较早投入生产的抗生素之一。生产企业曾有十几家，主要有杭州制药厂、扬州制药厂等。近十年来，我国链霉素的年产量一直维持在1000 t以上，其中，国内产量最大的是华北制药厂，年产量在650 t左右，其次是大连制药厂和山东济宁抗生素厂年产量均在200 250 t左右19。然而因为链霉素的毒性严重，近几年就只剩下华北制药厂等五家药厂在生产。国内链霉素生产水平相比近些年并没有太大提高，各生产厂家的生产工艺也存在差异，生产规模也不同，虽然现在所有链霉素生产企业生产的产品都能达到出口标准，但是链霉素成品的色级还是达不到新优级的标准，例如：毒性偏高，
21、生物效价低等。中国同时也是抗生素用量大国，医院的药物消耗量中，30%左右为抗生素药，有的基层医院则高达50%。我国目前是抗生素产业大国，但还不是抗生素产业的强国，我们要从中国制造走向中国创造20。中国在绿色抗生素生产和研发方面，仍然处于起步阶段。产能过剩、环保压力很大、低水平重复建设等因素严重制约着抗生素制药企业的发展21。自主创新，拥有先进抗生素药物的知识产权。从中国制造走向中国创造，仍然是国内抗生素行业所追求的目标。随着我国硫酸双氢链霉素行业的发展，硫酸双氢链霉素生产核心技术应用与研发成为业内企业关注的重点。技术的优劣直接决定企业硫酸双氢链霉素产品的市场竞争力。硫酸双氢链霉素核心技术是决定
22、企业产品竞争力的关键。1.4 生产技术的展望一直以来，链霉素生产的研究得到很多国家的重视。我国链霉素生产最居前列，目前，链霉素的研究主要有以下几个方面：通过生物技术手段，例如原生质体融合、质粒DNA转化、DNA重组等，产生高产、稳定的菌株；发酵工艺的研究；提炼工艺的研究；酶技术工艺的研究。1.5 链霉素的生产制备链霉素由灰色链霉菌(Streptomyces griseus)发酵生产。双氢链霉素可由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产由灰色链霉菌产生的广谱抗生素，分子由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺组成。链霉素分子中链霉糖部分的醛基被还原成伯醇基后，就成为双氢链霉素，其抗菌效能与链霉素大
23、致相同，但对听觉神经的毒性比链霉素大。由于链霉素生物合成中间体较难分离和测定，链霉素生物合成基因簇经历了复杂的生物化学和遗传学研究过程，现在对其生物合成基因簇已有大致的了解。链霉素的抗性基因与生物合成基因紧密连锁，strA基因编码链霉素-6-磷酸酶，strK编码链霉素-6-或-3-磷酸化酶，strR基因是一个组成型正调节基因。参与氨基环醇（链霉胍）的生物合成基因有青蟹-肌醇胺-4-磷酸脒基转移酶基团，N-脒基链霉胺-6-磷酸脒基转移酶基因，青蟹-肌糖脱氢酶基因，N-脒基-链霉胺-6-磷酸转移酶基因，D-肌-肌醇-3-磷酸化酶基因，青蟹-肌醇胺-4-磷酸转移酶基因，3-酮-N-脒基-青蟹-肌醇胺
24、氨基转移酶基因，N-脒基-青蟹肌醇胺脱氢酶基因22。其结构为一分子链霉素胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性苷。链霉素为白色无定形粉末，在酸性条件下可以水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性情况下也可以水解得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解即将链霉糖部分重排为麦芽酚，麦芽酚可以跟Fe3+反应生成紫红色配合物，这是链霉素的特有反应，可用于其鉴别，亦可用作含量测定。链霉素分子中还有醛基，可以被氧化剂氧化而降低抗菌活性23。1.6 链霉素的用途链霉素是一种碱性苷，与酸类结合成盐，兽医临床上常用的是硫酸链霉素。硫酸链霉素为白色或类白色粉末，无臭、味微苦、有吸湿性。水
25、溶液中易失效，故分装成1 g（100万单位）或2 g（200万单位）的无菌粉末。链霉素属窄谱抗生素，主要对革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布鲁氏菌、鼠疫杆菌等有抗菌作用。特别对结核杆菌作用较强，在低浓度时有抑菌作用，在高浓度时有杀菌作用。但对大多数革兰氏阳性菌不如青霉素，对梭菌、真菌、立克次氏体、病毒等无效。主要用于牛乳腺炎、牛出败、猪肺疫、禽霍乱、牛结核病等的治疗。临用前加灭菌注射用水适量使溶解。肌肉内注射一次的量，家畜每10 mg/kg体重，每日注射两次。硫酸双氢链霉素是将链霉素中链霉糖部分的醛基氢化后所获得的另一种链霉素制剂。过去认为双氢链霉素不能产生特
26、异性抗体，双氢链霉素引起的过敏反应是由于其中含有微量链霉素所致。但进一步用纯双氢链霉素试验发现，双氢链霉素亦可产生特异性抗体24。其抗菌作用、用法用量均同硫酸链霉素，但其毒性较硫酸链霉素大，主要损害耳蜗。一旦听觉丧失则不易恢复。人用药已淘汰，但作为兽药还在使用。近年来随着动物疫病的不断增加和复杂化，链霉素的使用亦日趋泛滥，使其在动物性食品中过量残留，已成为危及人类身体健康的公共卫生问题，并严重影响到贸易出口，从而受到国内外的普遍关注25。1.7 药理作用及副作用链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30 S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30 S亚单位间起
27、始复合物的形成，抑制蛋白合成。使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡26。1）链霉素容易损害听觉神经，可以引起眩晕，运动时失去协调；可以引起耳鸣，听力下降，严重时出现耳聋。上面提到不能用于孕妇的主要原因就在于它可以影响胎儿的听觉神经，以后产生听觉障碍。因为，由于医疗单位不够认真负责，或者由于不懂药理知识乱用链霉素，引起所谓“先天性”耳聋，在过去由于人为的原因造成儿童听力障碍残疾的教训也是较多的。2）产生链霉素过敏反应的人很少，但还是有的。轻的出现发热、药物性皮疹，严重的会发生剥脱性皮炎（是一种全身性的严
28、重的皮肤病），甚至过敏性休克。所以，有链霉素和其他药物过敏史者不用或慎用。3）前面已介绍过链霉素属氨基糖苷类抗菌素，对肾脏的毒性较多，肾功能有损害的病人应该少用和不用，即使一定要用，必需经常查验肾功能和尿常规，老年人因药物血浓度维持时间比年轻者长，所以，应用链霉素要减量和谨慎使用，并进行严密观察。4）有的病人可以出现口唇周围和面部的麻木感。轻者不须停药，重者必需在专门医师的指导下减量或停药。1.8 链霉菌产生的抗生素链霉菌可以产生多种二次代谢物，包括各种物质的分解酵素及抗生物质。这些代谢产物除了可用在人体的医药以及当成家畜饲料的添加物外，在农作物生产方面，也可做为植物保护之用。链霉菌是已知放线
29、菌(actinomycetes)中最大的族群，可产生高达一千多种的抗生物质，许多重要的抗生素如放线菌素、链霉素、四环霉素、保米霉素、维利霉素、嘉赐霉素及康霉素等，都可由链霉菌生产。一般而言，农用抗生素具有较低毒性及残留性质，可以抑制病原微生物的生长和繁殖，或者能改变病原菌的形态而达到保护作物的效果。生物农药中很大一部分是农用抗生素，而链霉菌产生的次生代谢产物又在农用抗生素中占有重要地位，多种链霉菌次生代谢产物被研制成农用抗生素在生产上大力推广，如井冈霉素、春雷霉素、中生菌素等在植物病虫害防治方面取得的效果得到了大家的公认。链霉菌产生的抗生素种类繁多且结构复杂，从结构上区分，大致可把农用抗生素分
30、为下列六大类：1）氨基糖类抗生素：这类抗生素属于糖的衍生物，由糖或氨基酸与其它分子结合而成。在植物体内具有移行性，可干扰病原细胞蛋白质的合成，如链霉素、干扰素、白细胞介素等。2）四环霉素类抗生素：这类抗生素是由四个乙酸及丙二酸缩合环化而形成，可以抑制病原菌核糖体蛋白，如四环霉素。3）核酸类抗生素：这类抗生素含有核酸类似物的衍生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系统，抑制其前驱物或酵素的合成，如保米霉素。4）大环内酯类抗生素：它是由12个以上的碳原子组成，且成环状结构，通常可和细菌的50 S核糖体亚基结合，以阻断蛋白质的合成，如红霉素。5）多烯类抗生素：由25 37个碳原子组成大环内酯类抗生素，
31、含有3 7个相邻的双键，可与病原真菌细胞膜上的类固醇结合，有破坏细胞膜的功能，如治霉菌素。6）多肽类抗生素：这类抗生素是把氨基酸用不同的肽键结合，经常形成网状结构，可以抑制病原菌细胞壁的合成，如纯霉素。由于多数链霉菌具有分泌抗生物质或细胞外酵素的能力，可以有效抑制植物病原菌。此外，少部分还具有促进植物生长或诱导植物产生抗病性的效果，因此链霉菌在生物防治应用上极具潜力27。1.9 链霉素遗传工程的其它应用尽管链霉素的生物工程学重要特征是其产生抗生素能力的多样性，但它们生产工业用酶的潜力也不可忽视。链霉素作为葡萄糖异构酶的产生菌已占有重要地位，其它酶类如蛋白酶、纤维素酶、木质素酶、淀粉酶、角蛋白酶
32、等也将逐步占据重要地位，并且利用重组DNA技术来提高生产这种酶的能力具备巨大的潜力。遗传工程技术问世以来，克隆外源基因，尤其是真核生物的基因大多使用大肠杆菌寄生系统。然而大肠杆菌系统的不足之处是蛋白质产物不易外泌，人们尝试利用枯草杆菌(Bacillus subtilis)及酵母作为寄主系统，但它们很强的胞外蛋白酶活性有给外泌异源基因的蛋白产物造成不利影响。因此，人们逐渐注意开发和理应链霉素作为遗传工程上表达和分泌异源基因产物的重要的寄主系统28。许多研究表明，牛生长激素基因、人类白细胞介素、人类干扰素IFN-1、IFN-2及人类肿瘤坏死因子基因等，已可利用基因重组技术引入链霉素中并得以表达。链
33、霉素可作为替代寄主来生产哺乳动物蛋白，如胰岛素、干扰素、白细胞介素或者重组疫苗等。链霉素中致病菌极少，用作基因工厂受体比较安全，这是将链霉素发展为有价值的遗传工程菌系统的有利条件，可望它在低成本、大规模生产各种蛋白方面起到特殊作用29。第2章 链霉素生产工艺设计内容2.1 工艺设计的指导思想与目标硫酸双氢链霉素常用于治疗革兰氏阴性菌所引起的泌尿道感染、结核性脑膜炎、鼠疫、肠道感染、肺炎、败血症、百日咳等疾病，在兽医临床上用于治疗革兰阴性菌和部分革兰阳性菌引起的感染，同时在治疗菜类瓜类和粮食等作物的病害方面取得较好效果。基于这些原因，硫酸双氢链霉素需求量大，发展前景好。本毕业设计的选题为325
34、t/a硫酸双氢链霉素生产装置工艺设计。工艺是要求在原有工艺基础上不断提高、创新，不断寻求更好更高效合理的生产途径及装置以及更环保的生产方法，使硫酸双氢链霉素的生产在某些方面取得突破，使整个工艺流程及装置更加完善。2.2 工艺设计的主要内容（1）根据设计任务，查阅有关资料、文献，搜集必要的技术资料，工艺参数与数据，进行生产方法的选择，工艺流程与工艺条件的确定与论证。（2）工艺计算：全厂的物料衡算；发酵车间的热量衡算；水用量的计算；发酵车间耗冷量计算。（3）发酵车间设备选型计算：包括设备的容量，数量，主要的外形尺寸。（4）对发酵设备进行详细化工计算与设计。2.3 工艺设计的基本要求进行工艺流程设计
35、，必须考虑的几个原则：（1）保证产品的质量符合国家标准。（2）尽量采用成熟的、先进的技术和设备。努力提高原料利用率，提高劳动生产率，降低水、电、汽及其他能量消耗，降低生产成本，使工厂建成后能迅速投产，在短期内到达设计生产能力和产品质量要求，并做到生产稳定、安全、可靠。从本设计的总体来看，菌种选用的是德国进口的发酵效价很高的一种，生产工艺来看是国内用的比较多的一种，其中补料系统和空气处理系统是国内很先进的设备。（3）尽量减少三废排放量，有合理的三废处理措施。本设计完全满足要求。（4）安全生产，以保证人身和设备的安全。（5）生产过程几乎全部采用的机械化，部分系统自动化。能稳产、高产。2.4 工艺设
36、计介绍（1）传统工艺：一般采用蒸汽加热（70 75）方法使蛋白质凝固变性。添加磷酸或一些络合剂如三聚磷酸等使高价离子草酸、磷酸生成不溶性沉淀物，然后通过板框过滤或离心分离将这些沉淀物除去。这一预处理将导致10%以上的链霉素所添加的草酸、磷酸或络合剂，既增加了链霉素提炼成本，又会降低产品纯度、污染环境。同时所得的发酵滤液中仍存在许多蛋白、多肽和其它各种杂质，将会减少树脂的吸附容量或污染树脂，造成树脂的沉降和堵塞，进而缩短树脂的寿命，增加抗生素提炼的成本。（2）新工艺：膜法工艺取代链霉素生产中的薄膜蒸发工艺，膜分离是一种无相变的纯物理手段，能在任何膜能承受的温度下对料液进行分子水平的分离。清洁，环
37、保，占地少，另外它的一大优势是运行成本低，去除一吨水的成本比普通的三效蒸发器低，有效地控制产品，提高了产品的质量。（3）工艺流程：目前国内外多采用离子交换法提取链霉素，其工艺流程如图：图2-1 工艺流程图Fig 2-1 Process flow diagram2.5 工艺设计的主要步骤（1）菌种发酵：斜面孢子培养：将砂土管（或冷冻管）菌种接种到斜面培养基，经培养后即得原始斜面。原始斜面质量要求一般为：菌落分布均匀，密度适中，颜色洁白，但菌落丰满。再从原始斜面的丰满单菌落接种至斜面上，长成后即得生产斜面，斜面上的菌落应为白色丰满的梅花形和馒头形，背面为淡棕色色素，排除各种杂型菌落。经过两次传代后
38、，可达到纯化的目的，排出变异的菌株。其质量还应通过摇瓶实验来进行控制。合格的孢子面应存在低温冷库（0 4）内备用。摇瓶种子培养：生产斜面的菌落接种到摇瓶种子培养中，经过培养基即得摇瓶种子。链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。种子质量以菌丝阶段、发酵单位、菌丝粘度或浓度、糖氮代谢、种子液色泽和无菌检查为指标。摇瓶种子可以直接接种子罐，也可以在扩大培养，用培养所得的子瓶来接种。药瓶培养的培养基成分为黄豆饼粉、葡萄糖、硫酸铵、碳酸钙等。种子罐扩大培养：种子罐培养用来扩大种子量的。种子罐培养为2 3级，根据发酵罐体积大小和接种量来确定。一级种子罐一般采用摇瓶种子接种，2 3级种子罐则是逐级转移，接
39、种量一般都为10%左右。种子质量对后期发酵的影响甚大，种子必须符合各项质量要求，方能转罐。因此在培养过程中，必须严格控制好罐温、通气搅拌和泡沫，以保证菌丝生长良好，得到合乎要求的种子。菌种发酵：将种子罐扩大培养的种子接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气，搅拌培养，在罐温为27下，发酵约7 8 d。（2）提取精制：经四级或三级发酵合成链霉素。发酵液用软水稀释，草酸酸化至pH 3.0左右，加热至75 80，通过离心分离或板框过滤，除去大量不溶性菌丝体、酸性蛋白、钙镁离子、培养基残渣等杂质，冷却至15以下，再用NaOH中和得到符合离子交换工艺要求的澄清链霉素原液。这一过程在生产上称为发酵液的预
40、处理。原液中的链霉素在水溶液中解离成三价阳离子，应用钠型弱酸性阳离子交换树脂110树脂或大孔D-152树脂进行吸附，洗脱后成为链霉素洗脱液，在这一步提取过程中使水溶液中的链霉素得到富集，含量由不到1%浓缩到20%，同时，通过离子交换树脂的选择作用，除去绝大部分的无机离子、色素、蛋白及可见的固形物等。链霉素提取液经大孔伯胺基吸附树脂D303树脂通过Schiff反应除去双氢链霉糖、链霉胍、链霉胺等不含醛基的链霉素同系物，再经强酸性阳离子交换树脂125树脂和弱碱性阴离子交换树脂703树脂组成的混合床脱盐中和得到提纯液。提纯液先经药用活性炭脱色处理，吸附色素和细菌内毒素，经减压蒸发，在45以下浓缩，链
41、霉素含量由10%左右浓缩到45%。最后为了进一步提高成品色级和保证细菌内毒素及热原合格，加入一定量的药用活性炭脱色处理得到符合质量要求的成品浓缩液。成品浓缩液经过石棉板除菌过滤，喷雾干燥得到白色或类白色的无菌粉末，或者将浓缩液直接做成水针剂，分装出厂。2.6 工艺设计的基本流程图2-2 工艺设计流程图Fig 2-2 Process design flowchart第3章 设计指标及主要物性参数3.1 发酵工段设计条件表3-1 发酵工段设计条件一览表Table 3-1 Fermentation section design conditions序号项目单位指标1设计年产量t/a3252发酵水平U
42、/mL250003成品效价U/mg8004年工作日d/a3005发酵周期h1606发酵热kJ/m3h251227染菌率%3.08总收率%959发酵液密度kg/m3105010发酵液粘度cp503.2 连续灭菌温度发酵罐与种子罐培养基采用135连续灭菌。3.3 提取工段设计条件表3-2 提取工段设计条件一览表Table 3-2 Extraction section design conditions序号项目单位指标1提取总收率%702吸附、解吸收率%853解吸液脱色收率%974精制收率%905蒸发收率%986成品脱色收率%987干燥收率%993.4 培养基配比表3-3 培养基配比一览表Table
43、 3-3 Medium ratio序号原料名称一级种子罐培养基配比(%)二级种子罐培养基配比(%)三级种子罐培养基配比(%)发酵罐培养基配比(%)1黄豆饼粉2.52.02.01.52葡萄糖4.04.04.04.03硫酸铵0.60.60.60.54氯化钙0.10.10.10.15碳酸钙0.60.60.60.46磷酸二氢钾0.050.060.060.067消沫油 (L/m3)15.05.03.01.08玉米浆 (L/m3)1.01.01.01.59氯化钴 (L/m3)0.0053.5 发酵过程中补料量（1）补氨水量：按11.5（L/m3发酵液体积）算发酵过程中氨水补加总量。（2）补糖液量：按90（
44、kg/m3发酵液体积）算发酵过程中糖液补加总量。（3）补消沫油量：按0.005（L/m3发酵液体积）算发酵过程中加消沫油总量。（4）补硫酸铵量：按0.004（L/m3发酵液体积）算发酵过程中加硫酸铵总量。3.6 接种量指标（1）一级种子罐至二级种子罐按10%计算。（2）二级种子罐至三级种子罐按10%计算。（3）三级种子罐至发酵罐按20%计算。3.7 培养基灭菌（1）一级种子罐及二级种子罐培养基采用实罐灭菌。（2）三级种子罐及发酵罐培养基、糖液采用连续灭菌。（3）硫酸铵和消沫油采用实罐灭菌，氨水采用过滤除菌。3.8 移种及补料方式（1）一级种子罐至二级种子罐的移种设置一个分配站。（2）二级种子罐
45、、灭菌培养基至三级种子罐设置一个分配站。（3）三级种子罐、糖液至发酵罐设置一个分配站。（4）灭菌培养基至发酵罐设置一个分配站。（5）氨水、硫酸铵、消沫油等至各发酵罐设置一个分配站。3.9 装料系数（1）一级种子罐装料系数：L160%（2）二级种子罐装料系数：L260%（3）三级种子罐装料系数：L360%（4）发酵罐装料系数：L070%3.10 通气量（1）一级种子罐通气量：2.0（VVM）（2）二级种子罐通气量：1.5（VVM）（3）三级种子罐通气量：1.0（VVM）（4）50 m3 70 m3发酵罐通气量：0.7（VVM）（5）80 m3 100 m3发酵罐通气量：0.6（VVM）3.11
46、搅拌桨转速范围（1）一级种子罐搅拌桨转速范围：60 400（rpm）（2）二级种子罐搅拌桨转速范围：60 240（rpm）（3）三级种子罐搅拌桨转速范围：60 200（rpm）（4）发酵罐搅拌桨转速范围：60 130（rpm）3.12 培养时间（1）一级种子罐培养时间：64 h（2）二级种子罐培养时间：64 h（3）三级种子罐培养时间：64 h（4）发酵罐培养时间：160 h3.13 自控要求（1）发酵系统：种子罐、发酵罐温度自控、pH控制、罐压指示、溶氧指示、转速显示及变频调速、液位报警。（2）连消系统：温度和流量连锁控制。（3）空气系统：温度自动控制。3.14 水系统和蒸汽参数（1）自来水：常温、0.3 MPa，用于配料、夏天使罐灭菌的前期冷却、清洗设备等。（2）循环水：20 25（温差5），0.3 MPa，用于连续灭菌培养基的冷却、空气的冷却。（3）低温水：9 14（温差5），0.3 MPa，用于夏天空气后级冷却及发酵控温冷却。（4）冷盐水：-10 0（温差10），0.3 MPa，用于料液冷却保温。（5）蒸汽：发酵车间所用蒸汽压力为0.3 0.4 MPa。第4章 物料衡算4.1 发酵液每天放罐体积
