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1、胃粘膜损伤的机制及治疗进展,南京大学医学院附属鼓楼医院消化科邹晓平,发病机制,攻击因素 防御机制 幽门螺杆菌感染 粘膜/粘液屏障 胃酸、胃蛋白酶 血液供应 应激 上皮细胞更新 NASID等药物 前列腺素/NO 遗传因素 热休克蛋白(Hsp)胃动力异常 感觉神经肽 吸烟、酒精 三叶肽（trefoil肽）十二指肠胃反流 防御素（Defensin),ShaySun平衡理论,黏液,粘膜血流,PG,细胞更新,胃酸,胃蛋白酶,吸烟、酒精等,攻击因子,防御因子,无损伤,损伤,HCO3,NSAIDs,H.pylori,胃粘液的生理作用,厚度：1927m润滑和机械保护作用抗H+逆流防止自体消化阻断致伤因子的损害
2、，参与损伤后修复抵抗Hp感染调解消化功能,胃粘膜上皮细胞的防御功能,胃粘膜血流(MBF)的保护作用,运输氧、养分、胃肠激素以维持胃粘膜结构、功能和更新促粘液生成和分泌以维持胃粘膜屏障的完整性清除代谢废物和返流的H+、维持HCO的分泌以保持胃粘膜局部中性环境,胃粘膜细胞再生,维持胃粘膜的完整性 胃粘膜生理性更新 胃粘膜损伤后修复受多种因子的调节 胃泌素 表皮生长因子（EGF)转化生长因子（TGF),胃泌素促胃粘膜细胞增生的机制,G：G cell;Pa：parietal cell;ECL：enterochromaffin-like cell;P：proliferatingprogenitor ce
3、ll;HB-EGF：heparin-binding epidermal growthfactor-like growth factor;AR：amphiregulin.,热休克蛋白（HSPs）的适应性保护作用,一系列具有多种功能的细胞保护蛋白 通常因环境情况改变（如热损伤、缺血、细菌、组 织损伤等）而被诱导 提高粘膜细胞的防御能力和预防胃粘膜损伤 增强细胞对损伤的耐受性，维持正常代谢功能 分子伴侣作用，激活细胞免疫 抗细胞凋亡，提高细胞生存率 减轻过氧化和炎症性损伤,强应激,获得抵抗 顺应性细胞保护,诱导热休克蛋白,细胞死亡,正常细胞,弱应激,诱导热休克蛋白,强应激,热休克蛋白(HSP)的生理
4、作用,细胞无损害,Supervised by:S.Sato(1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University),药物,HSP70的胃粘膜保护机制,HSP70抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,一氧化氮（NO）,维持胃粘膜上皮的完整性，与PG、感觉神经肽具有协同作用增加胃粘膜血流量增强粘液-碳酸氢盐屏障增强粘膜损伤后修复、重建稳定肥大细胞，防止其脱颗粒释放炎性介质以阻断其对中性粒细胞的趋化作用对抗氧自由基,一氧化氮（NO）,抑制胃酸分泌 1、不影响基础状态下的胃酸分泌。2、胃粘膜损伤后内源性NO合成增加并抑制胃酸分泌，利于损伤后的修复过程。,感觉神经肽,
5、降钙素基因相关肽（CGRP）具有扩血管作用，参与胃粘膜保护性反射速激肽A（NKA）通过NK受体减轻乙醇所致的胃粘膜损伤，但具体机制尚不清楚,幽门螺杆菌（HP）感染,通过诱导细胞因子表达促发炎症反应促进胃粘膜上皮细胞凋亡促进胃粘膜上皮细胞异型增生，最终导致胃癌,NSAID 作用机理,抑制COX-1和COX-2 抑制前列腺素合成 其他机制,内皮素（ET）,在各种急性胃粘膜损伤模型中均出现血浆或胃粘膜组织局部内皮素水平升高局部血管或粘膜下应用内皮素可致胃粘膜损伤应用内皮素抗体及其受体拮抗剂或干扰内皮素合成可减轻应激所致的胃粘膜损伤,ET的胃粘膜损伤机制,降低胃粘膜血流 1、收缩血管 2、增加渗出并减
6、少循环血量影响胃壁平滑肌收缩，导致胃运动增强、胃内压增加促进胃酸分泌,溃疡复发,依赖于细胞因子和炎症反应的持续作用,目前消化性溃疡的愈合率很高复发问题仍未完全解决,消化性溃疡的复发往往仍在原来部位4,1.李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P72.Szabo S,et al.J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE,et al.Lancet,1987,2:11094.李益农等。中华内科杂志，1995，34（4）：2746,消化性溃疡认识的第3次飞跃Quality of Ulcer Healing,1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福
7、尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing，QOUH”溃疡愈合质量的概念,溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱。对攻击因子的防御能力低下，易复发。1“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。2,QOUH是影响复发的病理学基础,1.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1990,12(suppl 1):S139-472.Tarnawski A,et
8、 al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7,Poor QOUH vs Good QOUH,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：普通内镜无区别,患者1（高愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,患者2（低愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：色
9、素内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）色素内镜：平坦型,患者1（低愈合质量）色素内镜：结节型,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：超声内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区,患者2（低愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：病理组织学检测,低愈合质量：溃疡疤痕薄，粘膜腺体少
10、且结构紊乱，腺体间大量结缔组织,高愈合质量：溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构佳，腺体间结缔组织少,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗实验性胃溃疡，组织学和超微结构显示，愈合带形成不佳，粘膜厚度比硫糖铝组减少约43，腺体扩张明显，结缔组织显著增加60,提示愈合质量低。而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉唑。Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-14Tsukamoto等研究:兰索拉唑治疗胃溃疡患者，超声内镜显示溃疡愈合质量低。J Cli
11、n Gastroenterol,1995;20 Suppl 2:S40-3,达到S2期愈合，溃疡更少复发,累积不复发率,T.Katoh et al:Medical Tribune,5 November 1992 issue,0,3,6,9,12,18,2 4,3 0,3 6(月),（）,观察期,胃粘膜保护策略,胃粘膜损伤因素,胃粘膜保护因素,胃粘膜保护剂,喜克溃（米索前列醇）,前列腺素衍生物,铋剂,胶体枸橼酸铋（CBS）果胶铋复方铝酸铋,铝及镁制剂,硫糖铝铝碳酸镁(达喜)磷酸铝,麦滋林-S瑞巴派特（膜固思达）惠加强(吉法酯)甘草锌曲昔匹特,柱状细胞稳定剂,施维舒,其它：丙谷胺、呋喃唑酮、螺佐呋
12、酮等,理想胃粘膜保护剂所需特点,通过吸收、分布而提高细胞内源性防御 直接增加粘膜表层粘液分泌（不仅增加粘液的量,还 改善粘液的质,特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂 含量）促进细胞增殖和上皮修复作用（EGF，EGFR）通过改善粘膜血流和促进内源性前列腺素合成而保护粘膜 便于与抑酸剂联合应用，不仅不影响分别疗效，还 可提高溃疡愈合质量，降低复发率 诱导热休克蛋白，维持粘膜细胞自身稳定，减少凋亡 不影响胃内PH环境，同时也不受改变的胃环境影响 抑制炎症反应 抑制HP,施维舒具备理想胃粘膜保护剂的所有要求,细胞保护的概念,维持上消化道粘膜上皮细胞的形态和功能的正常过程只有局部生理功能好转是不够的，必须有
13、细胞代谢的改善是一种维持细胞稳态的机制，增强细胞抵抗有害攻击因子的能力,细胞保护的分类,直接细胞保护（direct cytoprotection）如前列腺素的作用适应性细胞保护（adaptive cytoprotection）如热休克蛋白的作用施维舒同时具有直接细胞保护和适应性细胞保护的作用,通用名：替普瑞酮（萜烯类衍生物）分子式：C23H38O分子量：330.55,化学结构,1984年12月 以施维舒(Selbex)名上市,增加HCO3-,抑制炎症反应,增加磷脂,增加前列腺素,诱导热休克蛋白,促进细胞增生维持细胞周期,增加粘膜血流,施维舒增强胃粘膜防御因子作用更全面,抑制氧自由基,抑制幽门螺
14、杆菌,增加粘液,施维舒直接增加粘液合成,粘液凝胶层,粘膜,蛋白酶,增加凝胶层厚度,高分子糖蛋白,中、低分子糖蛋白,蛋白酶,胃腔,可溶粘液层,T.Katsuyama et al:Topics in pathology of gastric mucosa lesions.Medical Tribune,18(1992),*对象：需要胃切除患者*剂量：使用施维舒3天，150 mg/天,施维舒组(n=5),粘液凝胶层厚度平均：123.5mm,施维舒促进胃粘液分泌（组织形态学）,颈粘液细胞,表面粘液细胞,施维舒结合胃粘液生成细胞,M.Nakamura et al:Prog.Med.,10,561(199
15、0),施维舒结合点（）,施维舒促进PGE2和PGI2的合成,Matsuda Y,et al:Clin.Report,23,6823(1989),*p 0.0 5，*p0.0 1 对比 阿司匹林组(t test),对照组阿司匹林组(5 mg/kg)替普瑞酮(200 mg/kg)10天+阿司匹林(5 mg/kg)组,施维舒诱导热休克蛋白,K.Rokutan et al:Gastroenterology,111,345(1996),无替普瑞酮添加情况下，无HSP 90,70或60的诱导,1 2 3 4 5 6 7,0 10 3 0 6 0 9 0 12 0 2 4 0(min.),添加替普瑞酮1 m
16、mol/L,HSP90HSP70HSP60,施维舒强力诱导热休克蛋白,热应激6小时后HSPs的比较,Supervised by:S.Sato(1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University),不添加替普瑞酮,DNA mRNA,酸N S A I D s应激氧自由基HP酒精烟,提高细胞外防御因子,侵袭性因素,SLX022#16,H S P,Supervised by Dr.M.Oodaka(Akita Med.1st internal medicine),粘液、P G s，E G F、胃粘膜血流、磷脂、HCO3,促进细胞内防御因子,直接细胞保护（d
17、irect cytoprotection）,适应性细胞保护（adaptive cytoprotection）,施维舒的直接和适应性细胞保护的作用,施维舒全面增强胃粘膜的防御机制,Supervised by Dr.Terano,逆弥散,胃腔,pH12,第一层（糖蛋白）,第二层（磷脂）,pH7,壁細胞,诱导HSP,促进粘液合成,促进细胞代谢,促进内源性 PG合成,增加胃粘膜血流,增加磷脂含量,施维舒的作用位点,增加HCO3,表层粘液細胞,胃溃疡1,249例,内镜,内镜,H2RA SLX150mg/日,H2RA SLX联合应用组（n=712）,周,周后,以通过内镜确诊胃溃疡患者（n=1249）为对象
18、，对H2RA单独给药组（n=537）、H2RASLX（Selbex，施维舒）并用组（n=712）进行效果比较。对给药8周后的H2RA单独给药组348例及H2RASLX联合应用组483例中的有内镜照片的687例由监督委员会进行S2期获得率评价。,H2受体阻滞剂（H2RA）,H2RA单独给药组（n=537）,白壁 彦夫等:Clinical Therapeutics,17(5),924(1995),多中心、大规模、随机、对照临床试验显示施维舒显著提高胃溃疡的S2期愈合率,多中心、大规模、随机、对照临床试验显示施维舒显著提高胃溃疡的S2期愈合率,H.Shirakabe et al:Clinical T
19、herapeutics,17(5),924(1995),S2期获得率（8周）,监督委员会评价,操作医生评价,(n=3 4 5)(n=4 8 3),(n=2 9 3)(n=3 9 4),H2 RA,*p0.05(2 test),5 0,0,1 0,2 0,3 0,4 0,（）,施维舒促进溃疡疤痕区粘膜的成熟,提高愈合质量,施维舒(150 mg/天)+法莫替丁(40 mg/天)（八周）,M.Sakai et al:Jpn.Arch.Intern.Med.,40(7),185-194(1993),96.0,电镜观察粘膜的成熟,D.Mure et al:Clinician,464,884(1997),
20、(),3,6,12(月),p 0.0 1,Hp阳性患者达到S2期愈合，溃疡较少复发,累积不复发率,观察期,施维舒提高Hp阳性患者溃疡愈合质量,T.Kodama et al:Clinician,464,889(1997),H 1 H 2,H 3-c,S 1-c,S 2-c,溃疡愈合质量(内镜检查，靛蓝-炉甘石发散法)(8周),兰索拉唑(30 mg/day)+克拉霉素(400 mg/day)组(n=6),施维舒(150 mg/day)+兰索拉唑(30 mg/day)+克拉霉素(400 mg/day)组(n=10),有效率,100500,90.9,87.2,92.6,82.9,刘新光,等.中华内科杂
21、志,1996,35(1):12-14.,上腹饱胀,上腹疼痛,烧心,嗳气,施维舒显著改善慢性胃炎临床症状,改善率,100500,70.9,68.8,71.4,66.6,李瑜元,等.新医学,1994,25(3):125-127.,红斑,水肿,糜烂,出血,施维舒显著改善慢性胃炎内镜下炎症,施维舒显著改善急性胃炎与慢性胃炎急性加重期症状(内镜),内镜改善率（2周）,S.Fukumoto:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,68,1907(1991),施维舒显著改善Hp 相关的慢性（胃体）胃炎,Miyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7,Hp相关胃炎68
22、例,胃镜,胃镜,硫糖铝 3g/天,硫糖铝组（n=22）,0 周,3月后,一项前瞻性、随机、对照、开放性试验纳入68例 Hp相关胃炎患者，分为三组，分别在治疗前和治疗3月后进行胃镜检查，进行组织学检查（按新悉尼系统评价：Hp密度、中性粒细胞浸润程度），并在培养的MKN28胃上皮细胞系中测定替普瑞酮对Hp所诱导的IL8的作用。,替普瑞酮 150mg/天,替普瑞酮组（n=23）,H2受体拮抗剂,H2-RA组（n=23）,施维舒组患者治疗后的胃体中性粒细胞平均活动指数显著降低（有统计学差异）,替普瑞酮组（n=23）,H2-RA组（n=23）,硫糖铝组（n=22）,2.49,2.15,2.23,2.36
23、,2.30,2.36,p=.009,p=NS,p=NS,Miyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7,中性粒细胞活动指数,施维舒组患者治疗后的平均胃体Hp密度显著降低（有统计学差异）,替普瑞酮组（n=23）,H2-RA组（n=23）,硫糖铝组（n=22）,2.36,2.00,2.31,2.36,2.33,2.43,p=.009,p=NS,p=NS,Miyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7,Hp密度,结 论,替普瑞酮可以改善Hp 相关的慢性（胃体）胃炎,可能机制之一：减少Hp诱导的IL-8 释放,Miyake
24、 K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7,施维舒减轻Hp感染引起的胃炎,R.Kodama et al:Clin.Report,29(1),101(1995),对照组（n=4）,替普瑞酮组（n=3）,mean S.D.：p 0.0 2 5(t检验),H.pylori感染,替普瑞酮(100 mg/kg/day),感染前,1周,3周,4周,5周,胃炎评分,NSAIDs引起胃粘膜损伤的机制,花生四烯酸,磷脂,粘膜防御,环氧化酶,施维舒显著改善NSAIDs引起的胃粘膜损伤,DF-SX0201P#14,胃粘液,粘液合成,胃粘膜血流,内源性前列腺素（）,胃粘膜直接损伤,热休
25、克蛋白（）,NSAIDs,施维舒,施维舒抑制乙醇引起的粘膜损伤,A,Terano,et al.Digestion,1986,35:182-188.,N.Oshitani et al:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,68,1559(1991),施维舒改善长期激素治疗引起的胃粘膜损害,施维舒改善门脉高压性胃病症状,Moriyasu F,et al.Jpn Arch Int Med,1993,40(8):211-218.,特点/治疗益处,-直接增加胃粘液合成，促进胃粘膜保护,预防NSAIDs、酒精等有害因素对胃粘膜的损伤,-提高胃溃疡愈合质量，减少复发,提高生活质量，减轻经济负担,-不改变正常胃内环境,维持正常胃肠功能,-不受胃内酸度影响,可与其他抑酸剂合用,-无明显药物间相互作用,不影响其他药物正常治疗作用,-不良反应少，与安慰剂相似,使用安全,特点/治疗益处,谢谢,
