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1、新冠肺炎抗病毒药物合理使用要点病毒感染相关疾病病毒感染是目前世界上最主要的传染性疾病，占传染性疾病病种的四分之三以上，按感染的病毒类型分为DNA病毒引起的疾病和RNA病毒引起的疾病。当前肺炎疫情就是由新型冠状病毒感染引起的。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。抗病毒药物的研究现状抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗真菌以及抗寄生虫药物快，目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物。现有抗病毒药物的作用主要在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织
2、，或者缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物的研究重点仅限于针对流感病毒、HIV、疱疹病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少数几种病毒。抗病毒药物研发的主要问题和困难抗病毒药物分类抗病毒药物作用的主要机制新型冠状病毒经动物到人，人到人的传播当前热点抗病毒药物的合理使用庚子冬春跨年，一场抗击新型冠状病毒的抗疫战悄无声息的打响，为了尽快找到合适的弹药，一时间抗疟药、抗流感药、抗艾滋病药等“老药新用”的药物再次映入眼帘，于此同时“新药试用”也紧随而来。在关注这些药物抗新冠疗效的时候，我们也要回归本源，了解他们的抗病毒机制和临床合理使用要点。-干扰素（inteferon，IFN-）用法用量：可使用射流式雾化器
3、（也叫空气压缩雾化器）或振动筛孔雾化器雾化；如采用氧气驱动雾化，调整氧流量至6-8L/min。考虑到INF为基因重组蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化器。抗病毒机制：型干扰素（如IFN-, IFN-）是典型的广谱候选抗病毒药物，特别是由于它们对所有的病毒感染均具有快速诱导抗病毒蛋白的作用，不仅对病毒复制周期的不同阶段具有抑制作用，还能够激活免疫细胞清除病毒的作用。合理使用要点：干扰素是对抗病毒的特效药，但也有一定的副作用，治疗必须强调个体化，结合患者年龄、性别，剂量和疗程要因人而异。1.目前我国尚无雾化吸入用IFN制剂的药品，故干扰素的雾化吸入给药属于超说明书用药，应纳入国家相关“超说明书用
4、药”，并遵循“超说明书用药”的原则和有关指南或共识而实施。2.相较于皮下、肌肉注射等给药途径，雾化吸入给药的不良反应发生率更低，但仍需注意IFN禁用于严重肝肾功能不全、癫痫及中枢神经系统紊乱、合并有心绞痛、心肌梗塞病等严重心血管病史者以及对干扰素制品成分过敏的患者。3.部分IFN制剂的辅料含间-甲苯酚等防腐剂，可能会造成呼吸道黏膜的损害，并不适用于雾化吸入。4.IFN为基因重组蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化，推荐采用喷射式雾化器。HIV蛋白酶抑制剂：洛匹那韦/利托那韦用法用量：抗病毒机制：洛匹那韦/利托那韦是一个复方制剂，含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是蛋白酶抑制剂，洛匹那韦可与HIV蛋
5、白酶催化部位结合，干扰病毒的装配过程，因此作为抗病毒药使用。而低剂量的利托那韦还可以通过抑制肝脏代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度。正是因为这个原因，洛匹那韦通常和小剂量利托那韦联合使用，用来治疗HIV感染。合理使用要点：1. 需要关注的相互作用2.特殊人群使用方法儿童：参考HIV治疗，最小适用年龄为6个月（超中国药品说明书用药），根据体重或体表面积计算剂量（最大日剂量800mg洛匹那韦/200mg利托那韦）。口服溶液剂型更适合儿童。妊娠期妇女：妊娠药物分级为C级。每次洛匹那韦400mg/利托那韦100mg，Bid，且产后无需剂量调整，禁止使用口服液。哺乳期妇女：服药期间需暂停母乳喂养。老年人：
6、无相关证据文献。肝功能不全：依据Child-Pugh对肝功能的分级，A级使用常规剂量，B级使用时须谨慎，缺乏相关推荐证据，C级禁用。肾功能不全：因本药经肾脏的清除率极低（10%），故可按照常规剂量治疗。由于该药血浆蛋白结合率高（98-99%），故不太可能被血液透析或腹膜透析清除。ECMO：洛匹那韦 ECMO 资料暂缺。使用 ECMO 时，文献建议利托那韦剂量由 100 mg，qd 增加至 100 mg，bid，更改后能维持较好的浓度范围。CRRT（连续肾脏替代疗法）：缺乏资料。考虑本品脂溶性高，经 CYP450 代谢为主，经肾清除率极低（10%），蛋白结合能力极高（98% 及 99%），理论上
7、估计 CRRT 对其血药浓度影响很小，可能不需要增加剂量。抗流感药物：神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶（NA）抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点，成为当前抗流感最主要的一类药物，包括帕拉米韦、奥司他韦和扎那米韦。用法用量：帕拉米韦神经氨酸酶（NA）抑制剂通过黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主细胞释放新的病毒。合理使用要点：扎那米韦由澳大利亚Biota公司创制，后许可给葛兰素史克和瑞典Medivir两公司。扎那米韦无口服制剂，必须吸入给药或经鼻腔给药。扎那米韦于1999年在法国和意大利首先上市，现已在世界大多数国家
8、获得批准，用于预防和治疗甲型和乙型流感。帕拉米韦由美国BioCryst Pharmaceuticals公司创制，为注射用NA抑制剂，具有广谱抗病毒活性，包括对禽流感有效。抗流感药物：M2离子通道阻滞剂抗病毒机制：合理使用要点：M2离子通道抑制剂用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒复制引起的乙型流感。然而，由于病毒会对这类药物迅速产生耐药性，故自2005年季节性流感过后，美国已不推荐M2离子通道抑制剂用于治疗或化学预防流感。抗流感药物：血凝酶抑制剂阿比多尔和法匹拉韦用法用量：抗病毒机制：阿比多尔属血凝素酶抑制剂。血凝素酶是流感病毒表面的一种蛋白酶，与人体细胞上的唾液酸受体结合，随后经内
9、吞作用进入细胞内。阿比多尔可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人体细胞。另外，阿比多尔还可以诱导内源性干扰素生成，发挥广谱抗病毒作用。法匹拉韦口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸复制；法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入到病毒RNA链，诱发病毒的致命性突变。因此，从机制上讲，法匹拉韦对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。合理使用要点：阿比多尔在俄罗斯和我国应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道，但在国内尚无儿童用药研究数据。不良事件发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。法匹拉韦2014年
10、才在日本上市，国内刚刚批准上市不良反应数据不完善，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应有尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。磷酸氯喹用法用量：关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18岁65岁成人。体重50kg以上者每次500mg、每日2次，疗程7天；体重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第37天每次500mg、每日1次，疗程7天。抗病毒机制：主要起作用是其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间，与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。所以这可能是磷酸氯喹能够
11、治疗新型冠状病毒的大致作用机理，它可能是与新型的冠状病毒的遗传物质发生了酸碱反应作用形成化合物，破坏病毒的复制繁殖，减少体内的病毒，从而达到治疗的目的。磷酸氯喹可以抑制多种病毒的感染和复制，体外实验显示可以在低浓度时抑制新冠病毒。另外它也可以治疗自身免疫疾病，调节免疫应答，抑制炎症反应。这样看来磷酸氯喹似乎是两种治疗机制的完美结合，在抑制免疫反应的同时也抑制病毒复制，避免了很多免疫抑制剂可能引起病毒复制的风险。合理使用要点：使用磷酸氯喹治疗新冠肺炎的患者，用药前必须心电图检查正常，禁止同时使用喹诺酮类、大环内酯类抗生素及其他可能导致QT间期延长的药物。同时，保证患者体内电解质水平（钾、钠、氯）
12、和血糖、肝肾功能正常；应当注意与其他药物的相互作用，不建议同时应用包括磷酸氯喹在内的3种及以上抗病毒药物；密切关注用药后的不良反应，出现不可耐受的毒副作用时应当停止使用；严格按照药品不良反应报告和监测管理办法要求，做好不良反应监测和报告工作，切实保证用药安全。瑞德西韦瑞德西韦是由美国药企吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物。吉利德研发团队此前在体外和体内动物模型中，证明了瑞德西韦对MERS和SARS病毒病原体的活性。针对MERS和SARS有限的临床前数据表明，瑞德西韦可能对新型冠状病毒具有潜在的活性。当前，吉利德公司在“同情用药”原则指导下，以一部分瑞德西韦库存品投入到中国就新型冠状病毒感染者开
13、展的III期临床试验。巴洛沙韦巴洛沙韦（baloxavirmarboxil）属第三代抗流感化学药物，原创公司为日本盐野义制药，并由罗氏与其进行全球开发；该药于2018年2月已经在日本上市，其也是近20年来美国FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感新药，是一种首创、Chemicalbook单剂量口服药物，具有全新的抗流感作用机制，旨在对抗A型和B型流感病毒，包括达菲（奥司他韦）耐药流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。研究表明该新药用来治疗12岁以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性流感患者时，只需口服一次就能见效。巴洛沙韦（商品名艾福洛扎Xofluza）通过抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶起作用，其机理为流感病毒的遗传物质携带在RNA中，其帽依赖性核酸内切酶的主要作用是帮助基因组复制，即帮助流感病毒复制子代Chemicalbook。艾福洛扎作为帽依赖性核酸内切酶的抑制剂，抑制酶促反应，使病毒基因组无法复制，从而在病毒刚进入细胞就阻断病毒的增殖。艾福洛扎通过这种生物机制前移防控关口，将病毒“扼杀在摇篮中”，因此可以快速治愈流感。
