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1、还原叶酸载体基因多态性与儿童ALL易感性的关系研究,杨丽华 余晶 王斌,南方医科大学珠江医院 儿科中心,研 究 背 景,急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）为最常见的儿童恶性肿瘤，约占25-30%,病毒感染,病因？,现普遍认为，ALL的发生为基因-环境相互作用所致,理化因素,遗传素质,暴露于相同危险环境因素的儿童,其ALL发病的差异是由遗传易感性（susceptibility）来决定的,危险环境,Cancer,Cancer-free,Susceptibility:Metabolism,DNA damage&repair,5-MeTHF,图 1.
2、叶酸代谢途径Dhillon et al.Mutat Res 2009;665:1-6,叶酸代谢相关基因的多态性,影响细胞的叶酸代谢,干扰正常DNA合成和甲基化,ALL？,（Reduced folate carrier,RFC）,还原叶酸载体,还原叶酸载体基因RFC1位于21q22.2-q22.3,编码一个含591个氨基酸的完整的膜蛋白,包含12个跨膜区(transmembrane domain，TMD),还 原 叶 酸 载 体,分生结构,第2外显子第80位核苷酸具有高频率的A G多态可引起第27位密码子HisArg,多态性,与正常人群的血浆叶酸和同型半胱氨酸水平有关可能影响儿童ALL的遗传易感
3、性、疗效、预后等,特性,研 究 目 的,了解在健康儿童和ALL白血病儿童中RFC1 80位点基因型分布特征 探讨RFC1 A80G多态性与儿童ALL易感性之间的关系,研 究 对 象,ALL组 45例，2008.10-2010.2儿科和血液内科住院的初治ALL儿童。男28例，女17例，年龄1-16岁，中位年龄5.53岁。对照组 70例，同期门诊体检健康儿童。男45名，女25名，年龄1-14岁，中位年龄5.31岁。两组均为华南地区出生汉族儿童,研 究 方 法,1.采集外周静脉血，抽提基因组DNA2.PCR扩增3.DNA片段大小检测及回收纯化4.DNA测序5.统计学处理,结 果,图2 RFC1基因第
4、2外显子含80片段PCR产物2%琼脂糖凝胶电泳M：Marker 1-7：分别为ALL标本1-7,图2 RFC1基因第2外显子含80片段的测序图A.野生型(His27His)：CACB.杂合子突变型(His27Arg)：CNC(N代表A/G杂合)C.纯合子突变型(Arg27 Arg)：CGC,表1 RFC1 80基因型分布及Hardy-Weinberg平衡检验,拟合优度2检验结果：两组人群均符合H-W遗传平衡(df=2，P0.05)，说明这两个研究人群来自大的群体，不存在明显的自然选择、迁移等因素对遗传平衡的影响,*ALL组与对照组相比，2=7.633，P=0.02,表2 两组RFC1基因80位
5、点基因型频率分布,表3 两组RFC基因80位点G、A等位基因频率分布,*ALL组与对照组相比，2=5.983，P=0.01,两组RFC180各种基因型频率的分布差异具有统计学意义,两组RFC180等位基因A频率差异具有统计学意义,表4 RFC1 80多态性与儿童ALL易感性的logistic回归分析,*OR*（95%CI）经过年龄和性别校正,在调整了年龄、性别因素后，携带RFC180AA基因型的儿童较80GG携带者患ALL的风险增加4.15倍,讨 论（1）,华南地区汉族健康儿童的RFC1 80A等位基因频率为45.7%,Relton CL,et al2004,裴丽君2004,de Jonge
6、R,et al2009,RFC1 A80G多态性频率特征在不同种族或地域的人群间有不同差异,讨 论（2）,RFC1 80AA可显著性增加儿童ALL的患病风险 一方面，位于TMD1内的组氨酸碱性相对较弱，可改变RFC转运功能，引起叶酸摄取率 以及甲硫氨酸循环中的Hcy，致使该循环转甲基能力（Whetstine et al,2001）另一方面，含RFC1 80A等位基因的个体的淋巴细胞微核率较其它基因型者明显，严重影响了染色体的稳定性(Dhillon et al,2009),结 论,RFC1 A80G多态性频率特征在不同种族或地域人群间存在差异；RFC1 A80G多态性与中国汉族儿童ALL易感性有关，其中RFC1 80A等位基因可增加患病风险。,Thank You!,
