阻滞剂在心力衰竭和冠心病的应用课件.ppt

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1、阻滞剂在心力衰竭和冠心病的应用,北京大学人民医院 吴彦2004年8月19日,比索洛尔高选择性阻滞剂,-阻滞剂应用于高血压,-阻滞剂最初用于治疗心绞痛/心律失常/嗜铬细胞瘤心绞痛研究中发现丙萘洛尔*有降低血压的作用60年代一系列研究，证实普萘洛尔的抗高血压作用曾有人反对使用-阻滞剂治疗高血压观察1：普萘洛尔降低心排血量，对患者不利观察2：小剂量普萘洛尔明显抑制异丙肾上腺素所致心动过速,*pronethalol，第1个用于临床的-阻滞剂，因动物试验致癌而被淘汰,-受体阻滞剂是治疗高血压一线药物,1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984,144:

2、1045-1057）18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993,153:154-183）1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997,157:2413-2446）1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999,17:151-183）1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000,2:3-25）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南-2003 JNC，ECS指南,常用-阻滞剂降压治疗的剂量,阻滞剂在心血管病的应用,冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压心律失常 FDA批准肥厚型心肌病二尖瓣脱垂-夹层动脉瘤

3、洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄,危险因素(HT,LDL,DM,etc),动脉硬化LVH,冠心病,心肌缺血,冠脉血栓,心肌梗死,心律失常,心肌重构,心室扩张,终末期心脏病,心力衰竭,猝死,心血管病的发展历程,b 受体阻滞剂,高血压心肌缺血心力衰竭,血管阻力增加心肌耗氧量增加心率增加,左室重构 心肌功能下降,神经激素过度激活,阻滞剂心力衰竭的基本治疗,慢性心衰患病率仍在增加,Rev Esp Cardiol.2004.Feb;57(2):163-70.40岁人群平均患病率为1年龄每增加10岁患病率增加一倍，40-1%50-2%60-4%70-8%大于70岁老年人的患病率达到10%,表3.1980

4、、1990、2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布-不同病因在3个年度住院患者中的构成比(%)-1980年 1990年 2000年-风湿性瓣膜病 46.8 24.2*8.9*冠心病 31.1 40.6 55.7高血压 8.5 10.3 13.9#扩张型心肌病 6.0 6.9 7.5其他 7.6 18.0 14.0-*注：与1980年比较，*P0.0001；与1990年比较，*P0.0001,#P=0.04,CHF血浆去甲肾上腺素水平升高,SNA增强是CHF的主要原因,Am J Physiol 1998,254:E760-E766,n=19,n=18,SNA增强是CHF的主要原因,CH

5、F血浆去甲肾上腺素清除减少,Am J Physiol 1998,254:E760-E766,n=18,n=19,SNA增强是CHF的主要原因,CHF肌肉交感神经活性增强,Muscle SNA,bursts/100heartbeats,P0.01,P0.01,Circulation 1986,73:913-919,年轻对照组N=19,老年对照组N=9,心衰患者N=16,4.生存率与去甲基肾上腺素,Vasodilator-Heart Failure Trial II.（V-HeFT II）Francis(1993),1.3 肾上腺素受体的作用机制,AC腺苷酸环化酶，PIP2二磷酸肌醇磷脂，IP3三

6、磷酸肌醇（增加胞内钙），DG甘油二脂（增加胞外钙内流）,乙酰胆碱M受体,1受体与心肌重构,Gi,Adenylylcyclase,Gs,b1,ATP,cAMP-（磷酸二酯酶分解）,PKA（蛋白激酶A）调节亚单位，催化亚单位,CREB,其它转录因子,SNA,乙酰胆碱M受体,1受体与心肌重构,肾素分泌,ATII,排出量,收缩,血流减少 心肌需氧量增加心肌细胞凋亡钙超载 成纤维细胞增生,内皮损伤,ET,其它因素,效应蛋白,醛固酮,1.8 SNA增强是CHF的主要原因,正常心肌b1、b2受体数量比约为:1CHF心肌b1 受体数量明显下降,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,

7、b1,Nonfailing,Failing,b2,Receptor density,fmol/mg,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,b1,b2,Subtype,%,*,*,Nonfailing,Failing,Ref:J Am Coll Cardiol 1993,22:61A-71A.,*p0.05,*p0.05,心力衰竭的病理生理学进展,40年代 60年代 80年代,液体潴留,泵功能障碍,神经激素异常,First DCM patient treated with betablockade,March 1973 NYHA IV,March 1974 NYH

8、A II,Female 58 years,Waagstein F Br Heart J 1975;32:1022,受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8,-受体阻滞剂与心功能不全,15.6,12.4,11.9,7.8,SOLVD(1991),CIBIS-IIMERIT-HF(1999),利尿剂地高辛,利尿剂地高辛ACEI,利尿剂地高辛ACEI,利尿剂地高辛-受体阻滞剂ACEI,1510 5 0

9、,一年死亡率（%）,CIBIS II心功能不全比索洛尔研究Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study,双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647 例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACE 抑制剂)研究时间:11/1995-03/1998提前终止时间:March 05,1998 平均随访时间:1.3 0.5 years,CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913,CIBIS II Investigators and Committees,Lance

10、t 1999,353:913,CIBIS II 主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能 III or IV级ACE抑制剂和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18 80 岁LVEF 35%,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究研究设计,CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913,7.50,10.00,5.00,3.75,2.50,1.25,W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7,W8,W9,W10,W11,W12,W13,W14,W15,W16,Week,比索洛尔剂量(mg),无导入期根据患者耐

11、受性调整剂量,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究存活率,CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913,降低全因死亡率34%(p0.0001),1.0,0.8,0.6,0,0,200,400,600,800,Time after inclusion(days),Survival,Bisoprolol:156 deaths(n=1327),Placebo:228 deaths(n=1320)log rank test,p 0.0001,CIBIS-II试验概况,Lancet 1999,P0.01,CIBIS II 心功能不

12、全比索洛尔研究主要研究结果,CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:913,比索洛尔治疗组显著降低:猝死 44%(p0.0011)所有原因住院率 20%(p0.0006)因心衰加重的住院率 36%(p0.0001),MERIT-HF,AHA nov 98,39,ACC 2004：SCD-HeFT研究：美国西雅图心脏病研究中心的Gust Bardy教授,随机对照临床研究，148个中心的2521名患者缺血性和非缺血性心衰患者（NYHA分级2-3级）左室射血分数小于35%。ICD设备能将5年各种原因死亡率降低23%，胺碘酮与安慰剂比

13、较，胺碘酮对生存率没有作用ICD设备：射血分数30%但有症状,附表：SCD-HeFT研究中患者接受标准治疗的比例,附表：SCD-HeFT研究中3-5年死亡率对比,表：ICD与安慰剂相对危险度比较：总人群和亚组，平均随访期限为45.5个月,CIBIS-研究亚组分析（1）,高龄组：比索洛尔对71岁的患者与年轻组同样减少死亡危险。心梗后老年患者的资料也证实了这一点，甚至80岁以上的老人也得益于比索洛尔。,Lancet 1999,CIBIS-研究亚组分析（2）,糖尿病：糖尿病患者从比索洛尔中获益匪浅 死亡率降低大约20%,Lancet 1999,MERIT-HF:糖尿病患者危险降低,Deedwania

14、 P,et al.ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡/住院率,总死亡/心衰住院率,21%,15%,29%,Risk reduction*美托洛尔组（n=495）vs 安慰剂组（n=490）,*Time to first event,5,-5,-15,-25,2型糖尿病患者临床终点发生率的比较卡托普利 vs 阿替洛尔（UKPDS）,UK Prospective Diabetes Study Group,CIBIS-研究亚组分析（3）,肾衰组：比索洛尔：水溶+脂溶,Lancet 1999,CIBIS-研究亚组分析（4）,合并用药：同时应用地高辛、醛固酮拮抗剂、或胺

15、碘酮者，与未用上述药物者相比比索洛尔降低死亡率程度相似。,Lancet 1999,“博苏对中国心衰患者耐受剂量范围和安全性研究”国内唯一大规模阻滞剂治疗心力衰竭临床研究,课题负责人：胡大一教授协作单位：全国18个地区，70家医院研究时间：1999年-2002年研究目的：每例患者可耐受的博苏最大剂量,入选标准及给药方案,年龄18-75岁，射血分数40%，NYHA II-III级博苏剂量 1.25mg2.503.755.07.5010.0mg剂量递增间隔1、2、4周,入选病人的一般情况(1),可以耐受博苏5mg的病人占81.1%(n=730),CIBIS II与本研究中比索洛尔剂量,博苏治疗后LV

16、EDD明显降低,博苏治疗后LVESD明显降低,4.5412.0,1,4.5810.7,4,5.0310.2,0,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9,5,5.1,基线,6月,12月,LVESD(cm),博苏治疗后射血分数升高,三种阻滞剂试验结果比较-轻中度心力衰竭,-安慰剂组平均 总死亡率 年死亡率 射血分数 下降MERIT-HF(n=3991)11.0%0.28 34%(P=0.006)CIBIS II(n=2647)13.3%0.28 34%(P0.0004)-重度心力衰竭-安慰剂组 平均 总死亡率 治疗1年减少1例死亡 年死亡率 LVEF 降低降低 需治疗的病人

17、数COPERNICUS(N=2289)19.7%19.8%35%15MERIT-HF亚组(n=795)19.1%19%39%13CIBIS-II 亚组(n=752)16.7%20%31%-,BEST试验2708例 心功能III-IV级(III级占92%)，LVEF35%(平均25%)，2年随访。非黑人总死亡率降低18%(P=0.01)。心血管病死亡率降低14%(P=0.01)，心力衰竭住院率降低22%(P 0.001)。心衰程度较轻者，得出疗效与MERIT-HF相一致。,总死亡率降低10%(P=0.13)，提前结束,阻滞剂对人体肾上腺素能受体阻滞的亲和力-1/2 1/1 半衰期 选择性 选择性

18、-比索洛尔 119 10-12 h 美托洛尔 74 3-5 h 卡维地洛 7.3 2.4 6 h 布新多洛 1.4 66-,-阻滞剂亲脂性和长期心脏保护效益一级预防试验,-阻滞剂亲脂性和长期心脏保护效益二级预防试验,-阻滞剂：脂溶性与和心脏保护,阻滞剂在心衰的应用,慢性心力衰竭，LVEF35-40%NYHA、级患者，病情稳定者NYHA 级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。无禁忌症或不能耐受阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用阻滞剂、地高辛亦可应用,受体阻滞剂与心功

19、能不全,“小量开始,缓慢加量”比索洛尔 1.25mg qd,2周-每2周剂量加倍直至 10mg美托洛尔6.25mg bid,2周-每2周剂量加倍直至75mg/bid卡维地洛 3.125mg,bid,2周-每2周剂量加倍直至 25mg/bid利尿剂用量可能需要增加,最大预期剂量不是根据病人对于治疗的反应来调整的,不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗,阻滞剂,心排血量,肾血流量,钠潴留,心力衰竭恶化,阻滞剂疗效时间曲线,0,临床获益,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,美托洛尔提高扩张

20、型心肌病的左心室射血分数,*P0.05*P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较,Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,4035302520,左心室射血分数(),标准治疗美托洛尔,基线第一天第一月第三月,*,*,#,戴闺柱,阻滞剂的禁忌证,支气管痉挛性疾病心动过缓（心率60次/分）AVB度（除非已按装起搏器）度AVB和束支阻滞不是禁忌证有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用,受体阻滞剂的副作用,体液储留和心力衰竭恶化：3-5天体重增加，1-2周心衰恶化。可加大利尿剂用量。乏力心动过缓和传导阻滞 低血压：特别是同时阻滞受体的

21、药物，ACEI减量或在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭常见问题,受体阻断剂耐受性,中华心血管病杂志。2002，30（1),利尿剂 ACEI 受体阻滞剂,Euro Heart Failure Survey(2000),Euro Heart Failure Survey(2000)（3）接受受体阻滞剂治疗者比率最低,2000年上海16家二三级医院心力衰竭药物使用率调查,中华心血管病杂志。2001，29（11）：644-648,国内心力衰竭药物使用率调查显示：受体阻滞剂仅为27.20%,受体阻滞剂处方顾虑,心衰加重？低血压？液体潴留？心动过缓？房室传导阻滞？医生责任

22、心？,最大耐受量以清醒静息时心率55次/分,如何使用受体阻断剂（3）,55,中华心血管病杂志。2002，30（1),Rule of thumb:3 beats less per minuteProlongs life by 3 years,（心跳慢3次，寿命多3年）,关于心率的快与慢（2）,Medalie JH,et al.J Chronic Dis 1973;26:329-349,以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险,10 000 名以色列男子随访五年,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW,et al.Am Heart J 1993;125:1148-1154,如何使用受

23、体阻断剂（4）,靶剂量后应避免突然撤药，以防引起病情恶化如患者不能耐受，亦可用较低剂量即最大耐受量,中华心血管病杂志。2002，30（1),如何使用受体阻断剂（5）,在用药期间如心衰有加重,首先调整利尿剂和ACEI剂量，以达到临床稳定,中华心血管病杂志。2002，30（1),受体阻滞剂在冠心病的应用,慢性稳定心绞痛治疗要素,Aspirin(23%)Anti-anginal therapyBeta-blocker(33%)Blood pressureCholesterol(30%)Cigarette smokingDiet DiabetesEducation Exercise,美国50个州234

24、769例AMI回顾研究2000,住院期间：CABG8482例，PTCA 13997例1年死亡率统计（p0.001）使用BB治疗者：12.3%未使用BB治疗者：23.6%血管重建使用BB明显降低1年死亡率,Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489,COPD患者应用受体阻滞剂的疗效,北美497个中心629877例CABG综合分析JAMA2002,CABG病人术后30天死亡率统计（p0.001）使用BB治疗者（343912例）：2.8%未使用BB治疗者（285965例）：3.4%老年、女性、COPD、糖尿病、CHF均收益,阻滞剂对OMI二级预防作用,26项

25、研究，24000病人治疗期间病死率-BB 对照(n=10452)(n=9860)-827 986(7.9%)(10.0%)-相对危险度下降23%（95%可信限15-30%；p0.0001),阻滞剂对OMI二级预防作用,26项研究，24000病人再梗死发生率-BB 对照(n=9643)(n=9198)-549 693(5.7%)(7.5%)-相对危险度下降26%（95%可信限17-34%；p0.0001),阻滞剂治疗心绞痛一线药物,-作用 BB CCB 硝酸盐-心率 降低 升或降 升高 舒张期冠脉充盈 增加 不变 不变 心肌血流 增加 降低 不定治疗心绞痛一线药 是 否 否 预防室颤 是 否 否

26、 降低死亡 是 否 否降低冠脉痉挛疼痛 否 是 不定降低冠脉痉挛死亡 否 否 否-,阻滞剂治疗心绞痛一线药物中华医学会2000、2001年冠心病指南,不稳定心绞痛必须使用足够剂量BB，应使用心脏选择性BB，例如比索洛尔5-10mg QDAMI应及早常规应用-UAP 禁忌证 AMI 禁忌证-严重窦缓（控制在HR50-60次/分）HR0.24sSBP90mmHg SBP100 mmHg不稳定左心衰 Killip 哮喘 严重COPD或哮喘 末梢循环灌注不良-,中国急性心肌梗死临床诊治情况调查（全国近2,000家医院调查结果）,认为治疗 实际常规 有 效 率 使 用 率（%）（%）抗血小板药 87.6

27、 97.0溶栓剂 92.0 42.4ACEI 88.2 71.2-阻滞剂 81.5 43.0,CCS-2：研究药物（美托洛尔）完成情况,治疗组 安慰剂组接受首剂注射率 98.6%98.7%三支注射完成率 90.2%96.2%口服片剂完成率 86.4%91.8%,CCS-2：（美托洛尔）可能的副作用发生率,治疗组 安慰剂组持续性低血压 9.7%5.1%持续性心动过缓 6.8%2.6%IIIAVB 0.85%0.84%IIII AVB 0.18%0.15%低血压和心动过缓也为-受体阻滞剂的预期作用,危险因素(HT,LDL,DM,etc),动脉硬化LVH,冠心病,心肌缺血,冠脉血栓,心肌梗死,心律失常,心肌重构,心室扩张,终末期心脏病,心力衰竭,猝死,心血管病的发展历程,b 受体阻滞剂,BETA-BLOCKERS CONTINUE TO SURPRISE US Cruickshank JM.Eur Heart J 21:355,2000,谢谢！,