腹泻病诊治进展课件.ppt

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1、儿童腹泻病诊治进展,重庆儿童医院感染消化科 朱朝敏,流行病学,WHO估计，全世界每年发生腹泻病例达30亿50亿例次。每年约400万500万人死于感染性腹泻。即使在发达国家，腹泻病发病也仅次于上呼吸道感染。5岁以下的儿童中因腹泻造成的死亡人数为每年460万，特别在婴幼儿。轮状病毒是两岁以下儿童腹泻的最主要病原体。,流行病学变迁,经典的感染性腹泻（如霍乱、痢疾等）发病率下降；抗生素相关性腹泻上升；医院感染相关腹泻上升；免疫功能低下相关腹泻发病率上升；旅游者腹泻的出现；新发感染性腹泻的出现；,医院感染中感染性腹泻比例上升（一）,感染性腹泻在医院感染中的比例为610 可以在院内爆发流行 通过空气传播、

2、接触（手、污物）传播 儿童（科）医院医院感染性腹泻比例较高 肠道病毒是医院感染的重要病原体 抗生素相关性腹泻（AAD），尤其是艰难梭菌 感染既可以是社区获得性的，也可以是医院感 染性的,免疫功能低下者感染性腹泻上升（二）,老年、儿童、严重基础疾病者；HIV感染者，部分可以表现为首发症状；使用免疫抑制剂的患者；器官移植受体；,病原学的变迁（三）,细菌性腹泻比例下降；肠道耐药细菌株增加；高致病性细菌性肠道感染的出现；艰难梭状芽孢杆菌腹泻增加；真菌感染性腹泻比例增加；病毒感染性腹泻增多；寄生虫（原虫）感染的变化。,新发感染性腹泻病（四）,霍乱弧菌O139诺如病毒（Norovirus,NV），感染率呈

3、上升趋势E.coli家族中的新成员：EHEC（O157:H7）SARS冠状病毒“国外”旅游者的感染率最高可超过50,国家卫生部近5年统计数据,霍乱 伤寒副伤寒 细菌性痢疾,发病率 病死率 发病率 病死率 发病率 病死率,1/10万（）1/10万（）1/10万（）,2000 0.15 0.60 4.19 0.09 40.79 0.032001 0.22 0.53 5.07 0.06 39.86 0.032002 0.05 0.75 4.47 0.07 36.23 0.052003 0.02 0.41 4.17 0.06 34.52 0.052004 0.02 0.41 3.80 0.04 38.

4、30 0.032005 0.07 0.41 2.65 0.04 34.92 0.03,2002年发展中国家5岁以下儿童主要死因,-WHO/UNICEF.Clinical management of acute diarrhea，2004,细菌性腹泻病原构成,病原 病原数 百分比%,致泻大肠杆菌痢疾杆菌沙门氏菌副溶弧菌嗜水气单胞菌变形杆菌柠檬酸杆菌克雷伯杆菌铜绿假单胞菌,504713773020135,26.024.56.83.63.615.610.46.82.6,北京地区资料,全部标本来自重庆医科大学附属儿童医院感染消化科1997.12006.12的住院患者，从同期腹泻患儿11895份标本中选

5、出实验室粪便培养出阳性病原菌的住院病例共计1044例。,19972006年重庆地区儿童细菌性腹泻病原菌分布,重庆地区儿童细菌性腹泻近10年的病原菌检出率,重庆地区近10年儿童细菌性腹泻病原菌分布,重庆地区细菌性腹泻患儿10年间志贺氏菌属检出的分布,年龄与病原菌检出的关系,不同菌属的药敏结果,一、轮状病毒（RV）,RV仍然是引起我国婴幼儿腹泻的主要病原，在发达国家冬季因腹泻就诊的儿童中有70%由RV感染引起，美国5岁儿童住院病例中3%与RV感染有关。国外报道，住院病例中50%的急性肠炎由轮状病毒引起；广州地区报告，1099例拟诊病毒性腹泻的住院患儿RV肠炎占47.1%；年龄6月-1岁占49.77

6、%；上海地区报告，复旦大学儿科医院1999-2000年腹泻住院840例，RV占41%。,流行病学,温带地区：冬季；热带地区：四季；广州地区：55.1%病例发病于11、12月及1月；上海地区：11月、12月、1月及2月份为主；北京地区：冬季47.6%，春季12.5%，夏季18.8%，秋季17.0%（2005年资料首次报道）,传染源 患者、隐性 感染及带病毒者。尼日利亚报告：成人及儿童RV无症状感染达30.8%；墨西哥50%；美国42%传播途径 RV通过密切接触，尤其粪口途径；呼吸道传播RV已被证实。排病毒一般7天，病期3-5天为排毒高峰，排出量可达1010-1012病毒颗粒/ml。少数持续至2周

7、，只要10个病毒进入体内易感儿即可受染易感人群 任何年龄的人都可感染RV，最常见于6个月2岁，发病高峰年龄为9-12月，2岁以上的感染者较少发生严重腹泻,RV感染的发病机制,成熟肠上皮细胞刷状缘具有乳糖酶是RV受体，肠上皮细胞内质网是RV NSP4受体RV乳糖酶受体RV脱壳进入上皮细胞 NSP4受体（内质网）RV复制绒毛变短坏死脱落未分化完善无刷状缘肠上皮细胞替代覆盖感染自限控制新生儿、婴儿肠粘膜上皮乳糖酶丰富年龄增长酶量减少发病率下降,RV被动免疫,证实：3m婴儿6070有RV血清抗体，3m6m下降到1020，1岁时又上升到5070，2岁时达80%95，但6m2岁却是感染率最高组。结论：血清

8、 IgG 型抗体意味着没有保护作用,乳汁免疫,母乳特别初乳含抗RV IgA高，母乳喂养可明显降低或减轻乳儿RV腹泻病的发生率。血清中的IgA可能并不具有直接中和病毒作用，但经肝肠循环对肠道局部免疫起放大作用（抗体依赖的细胞毒作用）。,严重并发症及肠道外损害,呼吸道感染：RVD 40有呼吸道症状，22RV上感无腹泻；中耳炎、急性咽喉炎至肺炎(J Med Virol 1991)中枢感染：RV脑炎、脑膜炎(1978 Salmi)，类脊髓灰质炎综合征心血管及血液系统：心率失常、暴发性心肌炎猝死(李宁 2001)DIC、溶贫(2002，张传仑)消化系统：10.9RVD有肝损害；胆道闭锁(Petems.小

9、鼠 1998)胰腺炎(2000,Honeyman)此后诱发型糖尿病新生儿感染：坏死性小肠炎、小肠梗阻(Riedel,F 1996),尚 在 研 究：牛轮状病毒株G6(WC-3)为基础的与人G1型VP7基因重组疫苗，能有效保护、安全，在作期 病毒颗粒的亚单位疫苗 微囊化包被的病毒疫苗动物试验能直接到肠相关淋巴释放抗原产生更强局部免疫反应,诺如病毒,诺如病毒,已认识到是婴幼儿急性腹泻散发病例的主要病原之一;集体机构急性爆发性胃肠炎首要致病原;NoV感染导致的突发病毒性胃肠炎,又称为冬季呕吐病;是旅游者腹泻的主要病原体;,背景,1968年，美国俄亥俄州一所小学发生集体急性肠胃炎事件 1972年，美国

10、的科学家从患者粪便中检测出了病毒，以爆发地名将它命名为诺瓦克病毒2002年，第八届国际病毒命名委员会批准名称为诺如病毒,2006年以来日本NoV感染达25年来最高水平，美国每年约有2300万人感染NoV2006年11月 海洋“自由号”豪华油轮 AGE，700多人发病 NoV2007年9月 西班牙 巴塞罗那医院工作人员 爆发急性胃肠炎 餐厅食源性 NoV2007年11月 美国密歇根州饭店 AGE 360发病 NoV,病原学,呈无包膜小圆球状颗粒 直径26-35nm 表面有刻缺，边缘呈粗羽毛状尚不能细胞培养分离该病毒生存力强：室温 Ph 2.7，作用3h 4,20%乙醚处理 18h 60 30煮沸

11、及含高氯浓度10mg/L，能被灭活,NOV基因结构和分类,单股正链RNA病毒基因组全长74007700 nt（nucleotide）由3个读码框（ORF）组成 ORF1编码NSP：nt三磷酸酶、蛋白酶、RNA多聚酶 ORF2编码：衣壳蛋白 VP2（能装配病毒样颗粒）ORF3编码：结构蛋白 VP1（作基因测序分型）,流行情况,美国 1996年2004年 8296急性暴发非细菌性胃肠炎（AONBG），由NoV引起，每年2300万人次，50000人住院，300人死亡；欧盟国家 19952000年，43100急性暴发非细菌性胃肠炎，由NoV所致日本 2006年底2007年初，大规模 NOV流行，300

12、万发病，近25年来最大规模暴发,我国NoV爆发事件,北京某医院爆发急性非细菌性胃肠炎 NoV 检出率 56.7%河北卢龙县爆发急性非细菌性胃肠炎 证实由HuCV引起 四川广安爆发HuCV感染香港卫生署 2001.7-2002.6 AONBG 粪便NoV占82.5%台湾 2004.11-2005.3 AONBG 的病原主要是NoV,传染源,感染人类的NoV，是人类AGE唯一传染源病人、隐性感染者和无症状携带者暴露后15h开始，排毒高峰是25-72h 可持续7d，最长恢复后3w，无长期携带进入少量（10-100个）病毒即可造成感染,传播途径,粪-口传播 排泄物污染食用载体：食品、水源、水产品。贝类

13、、沙拉、冰霜、草莓等.排泄物污染生活载体：门把手、玩具等.排泄物挥发气溶胶，吸入咽喉吞食入消化道呼吸道传播（尚待证实）排泄物挥发气溶胶：吸入呼吸道,易感者,人群对NoV普遍易感，为再感染血清流行病学显示，学龄前儿童几乎都感染过，但对NoV仍然易感NoV感染后缺乏持久免疫保护感染后对同源病毒株只有几周至数月的短暂免疫保护作用,发病机理,NoV与胃肠道粘膜上皮受体（人类组织血型抗原，HBGAs）结合进入上皮细胞病毒复制小肠上皮刷状缘多种酶分泌受抑制：蔗糖酶、碱性磷酸酶、海藻糖酶等肠上皮细胞损伤糖类、脂类吸收障碍肠腔渗透压升高 体液进入肠腔腹泻,病理,病变部位：十二指肠和空肠上段为主肠上皮细胞空泡变

14、性，微绒毛变短、增宽未见上皮细胞坏死和粘膜下炎症细胞浸润,临床表现,潜伏期 12-48h急性起病 首发症状：阵发腹痛、恶心、呕吐和腹泻腹痛呈痉挛性全身症状：畏寒、发热、头痛、乏力和肌痛腹泻:5-10次/日不等，稀水蛋花样、无腥臭吐泻频繁者，可脱水及酸中毒、低钾病程：1-3d后缓解，平均5d，最长28d，持续时间与年龄有关，小年龄儿童持续时间长,诊断,临床资料 爆发或流行性胃肠炎 同样进食发病或与腹泻者接触 呕吐，腹泻呈稀水样，无脓血、粘胨实验检测 EIA或FIA：粪便NoV抗原 RT-PCR：检测NoV RNA 三维技术培养小肠上皮细胞（体外培养）有NoV复 制，测到病毒RNA 有细胞病理效应

15、,治疗,病程自限，不需使用抗菌药物，多数预后良好无特效抗NoV药物 可服用具吸附作用胃肠粘膜保护剂对症与支持 口服补液盐 严重呕吐、腹泻要输液 纠正水、电解质和酸碱平衡失调 婴幼儿应加强营养支持,腹泻病治疗进展与共识,粘膜保护剂微生态制剂新型抗肠道分泌药物抗生素,抗生素,微生态制剂,蒙脱石制剂,一 抗生素的使用,病毒性腹泻、非重症腹泻及某些细菌引起的分泌亢进为主的非炎性腹泻不应使用抗生素。对不需要抗菌治疗者，如果滥用抗生素，可能导致肠道菌群失调，延长排菌时间，促进耐药性的发展或继发真菌性肠炎、伪膜性肠炎，使治疗更加困难。,抗生素的使用原则,首选窄谱抗生素，把一些广谱、强效、新型、价格昂贵的抗生

16、素作为备用药。需要联合或交替使用抗生素时,尽量避免耐药株的产生。避免不必要或过多、过长地使用抗生素。抗生素选择应参考当地细菌和药敏监测情况而定。探索非抗生素治疗感染性腹泻，以降低抗生素用药频率，对延缓细菌耐药性的发生和发展具有更积极和重要的意义。,下述情况可考虑使用抗生素：,急性腹泻伴脓血便;全身症状严重：发热、头痛、疲软;免疫功能低下患者并发腹泻;短期前往欠发达地区完成政治、军事、重要商务活动可以预防性地使用抗生素；某些细菌感染性腹泻使用抗生素后可以缩短病程。,二 微生态制剂与分类,益生菌(probiotics）：摄入后，能对宿主的健康或生理产生积极影响的非致病性微生物。益生元(prebio

17、tics)：一类非消化性的物质，能选择性刺激结肠内一种或几种常住菌的生长和/或活性。（低聚糖）合生元(synbiotics)：益生菌与益生元的混合制品，或再加入维生素、微量元素等。,理想的益生菌,来自人体本身定植和粘附力强，能在肠道微生态环境中生存必须无毒无害安全能以活菌形式被大量制备在使用和储存期间，能稳定地保持其足够数量的活性能为宿主提供多种有益于健康的功能,微生态制剂治疗小儿急性腹泻,乳酸杆菌明显缩短轮状病毒(RV)肠炎病程、热灭活嗜酸乳杆菌显示剂量依赖的缩短RV肠炎水样腹泻病程的作用Meta分析益生菌能缩短小儿急性腹泻病程1天。Huang Js,et al.Dig Dis Sci 20

18、02;47:2625-34 Szajewska H,et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33(Suppl.2)S17-25.Van Niel CW,et al.Pediatrics2002;109:678-84.Aiien S,et al.Cochrane Database Syst Rev2004;2:CD003048,微生态制剂与抗生素相关腹泻,乳酸杆菌GG能有效减少呼吸道感染和急性感染性疾病小儿AAD的发生率。Arvola T,et al.Pediatrics 1999:104e64.Vanderhoof JA,et al.J Pediatr

19、1999;135:564-8.,一项多中心双盲随机对照研究显示Sac.boulardii合并万古霉素2g/d较合并小剂量万古或甲硝唑有明显降低难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻的再发率（17%相对50%）Surawicz CM,et al.Clin Infact Dis 2000;31:1012-7,微生态制剂治疗腹泻的尚存问题,对腹泻作用研究多为临床疗效观察，而其病理生理机制资料尚少；有些研究还未显示疗效什么时候用（腹泻的急性期、慢性期）；用哪一种；用多少；与抗生素同用是否有效，如要同用应如何使用，是否存在安全问题微生态制剂制备工艺和市场流通检测是否均符合正规要求,储存和有效期,活菌数及其存活时间与剂

20、型、储存条件有非常密切的关系。活菌一般怕光、怕热、怕湿，温度越高，湿度越大，活菌生存时间越短，尤其是液体制剂。药物成品均应储存在2 8环境下。目前国内该类药物事实上常温储存和运输。,说明书中关于药品储存条件的描述均较模糊；有效期长短各异。目前国内尚无关于该类药物有效期和贮存条件的规定。活菌数标识为有效期初始活菌数，而不按照国际惯例，标识有效期末尾的活菌数。有效期内活菌数量尚无国家规定，尚无评价标准的检测方法。,耐药菌株的问题,微生态制剂中含有的耐药菌株可携带耐药性插入序列,这种耐药基因可横向传播从而导致抗生素无效,并存在全身转移的可能性。,带有耐药质粒的菌株不能用作益生菌制剂。对于用于生产微生

21、态制剂的菌种宜用分子生物学方法检测是否有耐药因子的存在。而我国市售微生态制剂卫生学标准的检查不全。,研究证实微生态制剂具有良好的安全性。口服益生菌制剂在不同的人群中具有很好的耐受性，包括AIDS患者和婴儿。然而益生菌作为活的微生物菌理论上可能与以下四种副反应密切相关：系统性感染、有害的代谢活动、对敏感个体的过度刺激、和基因转移。,对于免疫缺陷或抑制的患者，使用益生菌的安全性，尚无确切结论。公众对益生菌安全性的认识来自于经验，而非正式研究。许多商品化的益生菌制剂相关的药物动力学和细菌的活力资料还缺乏,与抗生素合并使用的问题,体外药敏试验显示：-双歧杆菌对青霉素、红霉素、氨苄青霉素和氯林可霉素高敏

22、，对头孢菌素、氯霉素中敏，对氨基糖甙类及甲硝唑耐药。-培菲康、妈咪爱不宜与抗菌药物联合用药，以免降低药效。-整肠生对环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、复方磺胺甲噁唑、四环素、泰能、万古霉素等敏感。,大多数活菌制剂对抗生素敏感，从原则上讲,活菌制剂不宜与抗生素同用。可以与抗生素同服的药物：复合乳酸菌胶囊、酪酸菌；死菌制剂如乳酸菌素片、乐托尔；益生元制剂。,目前看法,微生态制剂对小儿急性腹泻和抗生素相关腹泻有预防、治疗作用，但还需符合循证医学要求的资料；诸福棠教授实用儿科学，小儿急性腹泻不建议使用微生态制剂，微生态制剂适用于迁延与慢性腹泻伴有明显肠道菌群紊乱患儿。其作用机制如定植、生态占位、生物夺养、

23、免疫调节、降低肠腔pH、代谢产物抗菌等均需深入研究；对不同的腹泻患儿要选择适当微生态制剂。,缺锌后导致各种酶类活性下降,小肠粘膜增生和角化不全,易致病毒侵犯,组织损伤肠道中乳糜微粒的外膜是由类脂蛋白质复合物所构成,缺锌后外膜合成障碍,而致脂肪吸收不良易致腹泻 缺锌时肝脏不能合成维生素转运蛋白(RBP),维生素A 不能从肝脏中动员出来,导致维生素A 水平降低,机体免疫功能及屏障系统抗病能力下降缺锌可降低T 细胞免疫功能,三 锌与腹泻病,腹泻病导致死亡大多与营养不良有关，与单纯锌缺乏无关没有在所有的腹泻病中观察到补锌的功效是否会带来负作用,锌的生物学功能,锌与膜 锌可与蛋白质分子中的巯基(SH)形

24、成蛋白质-SH-锌盐,后者能结合在浆膜磷脂的磷酸部分,或者结合在蛋白质的羟基上锌与激素 锌能影响激素的合成、分泌、与靶器官的结合以及其功能等 锌与味觉、嗅觉 唾液中味觉素(一种唾液蛋白)是一种含锌的多肽锌对大脑功能的影响 每克脑组织中含锌10 ug,是脑组织中含量最高的微量元素,参与酶的合成 已知的含锌酶已达200 余种每克碳酸酐酶含锌3 mg 锌与糖代谢 锌缺乏者耐糖功能降低,胰岛素释放延迟,尿锌排泄量增加锌与氨基酸代谢 缺锌者硫氨基酸代谢异常,尿中硫排泄量和羟脯氨酸排泄量增加 锌与脂类代谢 缺锌空腹血中游离脂肪酸增加,WHO推荐,急性腹泻病患儿每天服10-20mg锌 6M 10mg/d 6M 20mg/d疗程 10-14d减少粪便排出量减少腹泻的次数缩短病程2-3月中腹泻发病率下降,谢谢,