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1、非ST段抬高性ACS抗栓治疗 从循证到实践,北京协和医院心内科 张抒扬,继2002年 ACC/AHA 和 ESC 分别发表关于 NSTE-ACS 的治疗指南以来，NSTE-ACS的抗栓有多项进展2007年6月European Heart Journal发表“ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS”2007年8月Circulation刊登“ACC/AHA Guidelines for the Management of UA/NSTEMI”,从循证到实践,指南,临床调研/注册研究,随机临床试验,临床实践,NSTEMI发病率在增加,p0.01,p
2、0.01,NSTEMI 院内死亡率/1年死亡率,Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.,多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高,更新的发生率按年龄和风险因素调整,*TIA、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化,Steg PG et al.JAMA 2007;297(11):11971206,2007年ACC/AHA和ESC指南危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环：,2007 ACC/AHA NSTEACSCLASS IIa1.Use of risk-stratification models,such
3、as the TIMI or GRACE risk score or the PURSUIT risk model,can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS.(Level of Evidence:B),双重抗血小板治疗是NSTEACS治疗的基石,新指南特别强调两联抗血小板治疗，为什么？,Libby P.Circ 2001;104:365,介入/溶栓治疗加强抗血小板肝素/LMWHBeta受体阻滞剂,改善生活方式控制危险因素 抗
4、血小板他汀类,控制危险因素抗血小板Beta受体阻滞剂ACEI他汀类,一级预防,ACS急性期处理,二级预防,阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率,4个随机研究的Meta分析：死亡/心梗相对降低 53,Theroux P,et al.N Engl J Med 1988;319:11051111.Theroux P,et al.Circulation 1993;88:20452048.Cairns JA,et al.Can J Cardiol 1989;5:239246.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186
5、ECS NSTEACS guideline 2007.,不同地区ASA常用剂量差异较大,Peters RJ,et al.Circulation 2003;108:16827.,ESC 2008 satellite symposium-with permission of Pr.Mehta,不同研究间接比较：高剂量ASA不能带来更多获益,0,0.5,1.0,1.5,2.0,5001500 mg 34 19,160325 mg19 26,75150 mg12 32,75 mg 3 13,Any aspirin65 23,Antiplatelet Better,Antiplatelet Worse,
6、ASA Dose#Trials OR*(%),*Odds reduction.Treatment effect p 0.0001.,Odds Ratio,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86.,ESC 2008 satellite symposium-with permission of Pr.Mehta,2007年ESC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议,I IIa IIb III,如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量160-325 mg(非肠溶)，长期维持剂量为75100 mg,A,2007年AH
7、A/ACC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议,I IIa IIb III,A,患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用,双重抗血小板治疗，理由？,ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约838%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药,NSTE-ACS的双重抗血小板治疗-为什么要用氯吡格雷？试验依据！,NSTE-ACS,STE-ACS,非介入治疗,PCI,
8、溶栓治疗,Antithrombotic Trialists CollaborationCURE,Antithrombotic Trialists CollaborationCLASSICSPCI-CURECREDOARMYDA 2ISAR REACTISAR SWEETBASKET-LATE,保守治疗,Antithrombotic Trialists CollaborationCLARITYCOMMIT,Antithrombotic Trialists CollaborationCOMMIT,非介入治疗,Meta-Analysis:Clopidogrel Pretreatment Convin
9、cingly Reduces MI Before and After PCI,Clopidogrel NoTrialPretreatmentPretreatment PCI-CURE3.65.1CREDOn/an/aPCI-CLARITY4.06.1Overall3.75.5ClopidogrelNoTrialPretreatmentPretreatmentPCI-CURE2.94.4CREDO6.07.1PCI-CLARITY3.3 5.4Overall3.95.5,1.0,0.25,2.0,0.5,1.0,0.25,2.0,0.5,OR(95%CI),CV Death or MI afte
10、r PCI(%),MI before PCI(%),OR 0.67p=0.005,FavorsPretreatment,OR 0.71p=0.004,ESC 2008 satellite symposium-with permission of Pr.Mehta,Sabatine MS,et al.JAMA 2005;294(10):1224-32,氯吡格雷显著降低NSTE-ACS保守治疗患者的死亡/心梗/卒中发生率,NEJM 2001;345:494,CURE研究：12,563 例病人,不鼓励GP IIb/IIIa&早期侵入性治疗,RRR 20%,p0.001,氯吡格雷+ASA(9.3%),
11、安慰剂+ASA(11.4%),死亡、心梗和卒中,随访时间（月）,0,3,6,9,12,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.15,0.10,0.05,0.0,0,100,200,300,400,Days of follow-up,12.6%,8.8%,P=0.002N=2658,Clopidogrel+ASA*,Placebo+ASA*,累积事件发生率,*In addition to other standard therapies.Mehta et al for the CURE Investigators.Lancet.2001;358:527-
12、533.,PCI-CURE：氯吡格雷显著降低PCI患者的死亡/心梗/卒中发生率,31%RRR,随访时间（天）,在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低,Fox et al.Circulation 2004;110(10):1202-8.,0.200.150.100.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.80(0.69-0.92),药物治疗,随访时间(天),累积风险(%),0.200.150.100.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.82(0.69-0.
13、96),血运重建,0.200.150.100.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.72(0.57-0.90),PCI,0.200.150.100.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.89(0.71-1.11),CABG,随访时间(天),累积风险(%),*主要终点事件:死亡/MI/卒中,双重抗血小板治疗并不增加中、重度出血风险,随机分组后时间(天),中、重度出血危险度/天,安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林,Bhatt DL,Flather MD,et al.J Am Coll Cardiol.200
14、7 May 15;49(19):1982-8,2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确,Clopidogrel:recommendations(ESC 2002)-对 ACS病人,推荐 Clopidogrel 作为急性期和长期治疗至少 9-12 个月。超过这一水平的治疗则取决于病人的风险状况和医生的个人判断(I-B)Clopidogrel:recommendations(ESC 2007)-所有病人立即给以 300mg负荷剂量，随后每天给以75mg,除非有过高的出血风险 Clopidogrel 应维持12个月(I A).,开始使用时间？负荷剂量？持续用药的时间？特殊情况的
15、建议：如外科手术、停药、与他汀类合用、血小板抑制率的监测等等,事件发生率,随机分组后时间（小时）,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,RR=0.66,p,=0.003,Placebo+ASA2.1,Clopidogrel+ASA1.4,什么时间用？氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在24小时内就显现,34%RRR,Yusuf S.Circulation 2003;107:966,*随机分组后24小时内的CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件发生率,用多大负荷剂量？Meta分析结果显示 高负荷剂量的临床效
16、果更好,高负荷剂量,标准负荷剂量,研究项目,高负荷剂量更好,OR,标准负荷剂量更好,评价终点：1个月内的心血管死亡/MI,高剂量、尽早用的现实意义 NSTE-ACS：PCI的合适时机？,时光匆匆，脚步匆匆GUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISAR 30d 7d 72h 448h 2.5h高危病人早期(48h)CAG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期(a period of troubled water)。术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻(2.5h)行PCI治
17、疗ISAR-COOL证明，即刻介入(2.5h)优于延迟介入(86h)其一级终点分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；,P 0.05 vs.300 mg LD,ALBION研究：高负荷剂量氯吡格雷起效更快,103 名 NSTE ACS患者随机接受300,600 or 900 mg氯吡格雷治疗 比较最大血小板抑制(5 M ADP)率和起效时间,时间(小时),(%)抑制率,300 mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间,Montalescot G et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.,600900 mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间,2007年ESC
18、 NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的建议,I IIa IIb III,B,A,A,如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量30060
19、0mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,我们应该继续使用双重抗血小板治疗多长时间?,美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和介入协会、美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明(Circulation.2007;115:-.),建议强调，高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治疗至少持续12个月的重要性同时强调，应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱支架或普通支架、决定长期抗血小板治疗
20、的可能性和获益,用多久？氯吡格雷+ASA改善NSTE-ACS预后的作用的近期和远期都存在,氯吡格雷阿司匹林,安慰剂阿司匹林,Courtesy G Montalescot,Bertrand.In press.,-氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月,氯吡格雷安慰剂,CURE试验中退出研究的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失,CREDO研究证实：BMS 后使用氯吡格雷 1 年 可明显减少严重缺血事件的发生,氯吡格雷*,安慰剂*#,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,*On top of standard therapy including
21、ASA#All patients received 氯吡格雷 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S,et al.JAMA,November 20,2002 Vol 288,No 19:2411 2420,受益随着时间增加,已接受良好治疗的病人,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡/MI(%),TVR(%),随访(月),B
22、MS,BMS,DES,DES,P=0.06,P=0.02,A,B,早期（6个月）停用氯吡格雷后 DES 的死亡/MI增加BASKET-LATE,随访(月),*TVR因再狭窄的靶血管血运重建,J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8,Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179),药物支架后长期（12个月）应用氯吡格雷的临床效益,DES+氯吡格雷12个月(n=276),0%,-3.5%P=0.004,3.5%,药物洗脱支架,使用氯吡格雷未使用氯吡格雷,裸金属支架,使用氯吡格雷未使用氯吡格雷,累
23、计事件率,月,在术后12个月无事件的病人中，至少使用波立维12个月的患者（252例）24个月死亡率明显低于未使用波立维不足12个月的DES（276例）患者,DES+氯吡格雷12个月(n=252),氯吡格雷使用的特殊问题？-停药？出院后抗血小板治疗情况,TRADE 中期报告，2007,Yusuf Circulation 2003;107:966,增加的危及生命的出血例数,减少的事件数（心血管死亡/心梗/卒中）,随访时间（月）,氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险,预防或增加的事件数（每10000 例),*氯吡格雷每治疗1000例,中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响,全组存活率%,1.00.950
24、.90.850.8,0 60 120 180 240 300 360(天),ASA+PlavixASA,P0.001,保守组存活率%,ASA+PlavixASA,P0.001,溶栓组存活率%,ASA+PlavixASA,P0.001,介入组存活率%,ASA+PlavixASA,P0.001,1.00.950.90.850.8,1.00.950.90.850.8,1.00.950.90.850.8,0 60 120 180 240 300 360(天),0 60 120 180 240 300 360(天),0 60 120 180 240 300 360(天),Fox et al.Circul
25、ation 2004;110(10):1202-8.,Iakovou.JAMA 2005;293:2126,过早停用氯吡格雷是DES迟发性血栓的重要危险因素,支架内血栓的死亡率为 45%,内皮生长不良,血小板激活,支架内血栓,CABG 术前5天停用氯吡格雷，可有效避免大出血,2007年ESC NSTE-ACS 指南对中止抗血小板治疗的建议,I IIa IIb III,不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前5天停药。除非有临床指针，不主
26、张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/植入何种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的时间窗）作慎重考量氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用,C,C,C,B,低分子肝素抗凝治疗是NSTEACS抗栓中重要部分,依诺肝素（克赛）是ACC/AHA 指南唯一被推荐使用的低分子肝素,依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，并且是最高级别的推荐,2007 ACC/AHA 指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一-抗凝治疗选择更明确,Anderson JL,et al.Circulation.2007;116:e1
27、48-304.,指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确-荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究,Bassand JP,et al.Eur Heart J.28:1598-1660.Anderson JL,et al.Circulation.2007;116:e148-304.,指南更新的内容和依据二-延长抗凝未被推荐,ACC/AHA指南对于延长抗凝的建议对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝相比，目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议。,Bassand JP,et al.Eur Heart J.28:1598-1660.Anderson JL,et a
28、l.Circulation.2007;116:e148-304.,指南更新的内容和依据三-抗凝药物不宜交叉,ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药ESC指南对于抗凝交叉的建议无论应用哪种抗凝药物，在PCI治疗过程中应维持初始用药，使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的UFH（50-100IU/kg，静推）,Bassand JP,et al.Eur Heart J.28:1598-1660.Anderson JL,et al.Circulation.2007;116:e148-304.,依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部NSTEACS,不稳定型心绞痛和
29、非Q波心梗,N=3,171,MI,myocardial infarctionASA,acetylsalicylic acid UFH,unfractionated heparinIV,intravenous,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000,平均治疗时间依诺肝素3.5 天 UFH 3.7 天,ESSENCE 皮下注射依诺肝素对非ST段抬高心梗的有效性和安全性的研究The Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin i
30、n Non-Q-wave Coronary Events(unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction),ESSENCE:依诺肝素显著降低UA和非ST段抬高心梗患者14天，30天时的三重终点事件的发生,依诺肝素的安全性与普通肝素相当，不增加大出血风险,出血大出血107(7.0%)102(6.5%)0.57小出血110(7.2%)188(11.9%)50%from baseline),UFH 依诺肝素 P 值(n=1529)(n=1578),Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52,ESSEN
31、CE中依诺肝素的卓越疗效持续至1年 与普通肝素相比相对风险下降10,依诺肝素在ESSENCE研究中所显示(14和30天)的早期临床收益，一直维持到1年后；1年时，依诺肝素组病人发生死亡，心梗和再发心绞痛的危险性显著低于普通肝素组；1年时，依诺肝素组病人在药物经济学方面，比普通肝素有明显优势。,Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin,Revascularization,&GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors,SYNERGY研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的一项UA/NSTEMI的前瞻性、随机、开放、多中心大样本研
32、究,研究对象：计划行早期介入治疗的高危UA或NSTEMI患者（患者按指南使用GP IIb/IIIa 抑制剂，联用ASA)目的：评价和普通肝素（UFH）相比，依诺肝素的有效性和安全性,下列3项至少符合2项：年龄 60岁ST 或暂时性 ST+CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的非ST段抬高ACS患者,随机化(n=10,027),ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr(PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-7
33、0 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002;143:952-60.,研究设计,所有治疗人群分析的结果:主要疗效终点依诺肝素至少与UFH疗效相当,SYNERGY研究的事后分析提示：交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险,SYNERGY研究中连贯治疗组获益显著连贯治疗组30天死亡和心梗二联复合终点发生风险较UFH组降低了17.9%，且具有显著统计学意义（P=0.0029)。提示NSTEACS患者，尤其是初始使用依诺肝
34、素、持续使用依诺肝素和不交替使用抗凝药物的患者接受依诺肝素治疗获益尤为显著。,SYNERGY(连贯治疗组),连贯治疗组依诺肝素安全性与UFH相当,P=NS,P=NS,P=NS,P=NS,ESC,MUNICH 28th SEPT 2004,一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人 有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地 送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血,SYNERGY研究表明持续使用依诺肝素的病人预后良好,不论病人介入与否，依诺肝素降低死亡/再梗相对风险19%,Petersen JL,et al.JAM
35、A.2004;292:89-96.,FRAXIS 2(那屈肝素)n=3468,FRIC 3(达肝素)n=1482,TIMI 11B 4(依诺肝素)n=3910,ESSENCE 5(依诺肝素)n=3171,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212.The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62.3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8.4.Antman EA,et al.Circulation
36、 1999;100:1593-601.5.Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,低分子肝素占优,普通肝素占优,相对风险比(RRR),显著性,NS,P=0.03,P=0.02,NS,14天的复合终点 1,依诺肝素是唯一被证实优于UFH的LMWH,依诺肝素是唯一被指南推荐在NSTEACS中优于UFH的LMWH大量研究证明，低分子肝素可以有效治疗中危-高危ACS短期使用依诺肝素2-8天，对患者提供至少1年的保护在依诺肝素治疗8小时内，能保证PCI所需足够抗凝水平,依诺肝素在UA/NSTEMI中的作用总结,依诺肝素在ACS的剂量（基于临床研究的剂量）,
37、治疗UA NSTEMI:1 mg/kg Q12h S.c.联用阿司匹林28天/直到稳定,PCI患者（按研究的用法）：对于PCI前8小时内皮下使用依诺肝素的ACS患者=不追加最后一剂LMWH在PCI前 8小时=在PCI时追加依诺肝素(0.3mg/kg)PCI前未用LMWH抗凝的ACS患者，PCI时用0.5mg/kg或0.75mg/kg静推,本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用,平衡抗栓治疗的获益和出血风险,ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,出血带来死亡，心肌梗塞和
38、卒中的高风险大出血的发生率与NSTE-ACS急性期的死亡率一样高预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死亡，心肌梗塞和卒中的风险4.对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分,平衡风险,缺血事件的危险因素新近发生的ACS新近完成的PCI停OAT后复发ACSLVEF25mm病变血管2个,出血事件的危险因素既往有出血史反复发作的出血性溃疡颅内手术经尿道前列腺切除术需作广泛分离的手术,基本危险因素老年人女性肥胖心力衰竭肾功能衰竭并存疾病,NSTE-ACS患者诊断流程和治疗方案,总 结,1、非ST段抬高性ACS治疗的精髓抗栓2、抗栓与出血风险3、循证到实践,History of Medicine,Early days:Impression-based medicineYesterday:Eminence-based medicineToday:Evidence-based medicine,Thank you for attention.,
