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1、胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策,The Molecular Mechanism and Pharmacotherapy Strategies of Insulin Resistance,北京大学第一临床学院 钱荣立,胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)的定义,IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害,IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/Metabolic Syndrome,MS)中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键,Insulin resistance,T
2、arget,Hypertension,Dyslipidemia,Impaired glucose tolerance,Type 2 diabetes,Coronary heart disease,IR的分子机制：与INS作用的分子机制密切相关,INS作用的分子机制基本包含3方面：,(I)INS的信号分子(Signalling Molecules):代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择,图2:INS作用机制分解图-1,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,In
3、sulin,Glucose,GLUT-4,GlycogensynthaseTranscriptionfactors,图4:INS作用机制分解图-3,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,GlycogensynthaseTranscriptionfactors,(III)INS效应分子(Effect Molecules):代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等,图5:INS作用机制全图,LAR,PC
4、-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,GlycogensynthaseTranscriptionfactors,以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR,IR的药物治疗研究,已用于临床的两类药,双胍类二甲双胍(Metformin)50年代老药：降糖、降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用：受体后信号传导GLUTs；改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢,PPAR激动剂Thiazolidinediones(TZDs):80年代
5、后陆续研制的TZDs,表1,198219881990199019941995,CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)Darglitazone,Takeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USA,ADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL 49653CP-86325,中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)
6、II-III临床,年代 药名 研制公司 代号 临床应用,(from:Diabetic Med,1999,16:180),图6 TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPAR,PPAR 是一种转导蛋白(Transducer Pr)，属类固醇/甲状腺素/视黄醇核受体超家族,Thyroidhormones,Steroidhormones,Thyroid,Steroid,RAR,RXR,Receptor:,Orphans,Retinoic acid,PPARa,PPARg,PPARd,Peroxisome proliferatoractivated receptors(PPAR),图7 PPAR激活改
7、变特异性基因的表达,脂肪细胞特异性基因转录因子脂肪细胞分化TNF-a表达,Gene encoding GLUT-4,lipoprotein lipase,PEPCK,aP2 etc.,PPRE(DR-1),RXR,AGGTCA X AGGTCA,Regulates gene transcription,RSG,retinoic,PPAR 是TZDs降糖作用的关键分子靶,只与TZDs在PPAR 配体区结合激活PPAR 调节PPAR 反应基因的表达其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR 结合的亲和力，激动强度高度相关,(1)(2)(3),表2 Tissue expression of PPAR sub
8、types,PPARaPPARdPPARgTissueliver,kidney,ubiquitousadipose tissues profileskeletal skeletal muscle,expression muscle,brown liver,kidney,gut,adipose tissue macrophages,VSMC Isoforms adg1,g2Endogenous fatty acids fatty acids 15deoxyD12,14PGJ2 ligandPharmacological fibrate thiazolidinediones activators
9、hypolipidemics,图8 TZDs增强GLUT-4产生和INS刺激转位,Glucose uptake,Rosiglitazone,Young et al.Diabetes 1995;44:1087?092.,Increases translocationof GLUT-4 to cell surface,Increases synthesis ofGLUT-4-containing vesicles,GLUT-4 transporteron cell membrane,Insulin,TZDs改善IR作用,减少大脂肪细胞，增加小脂肪细胞降低血脂，特别是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝
10、脏IR减少TNF-a,改善TNF-a诱发IR刺激GLUT-4产生和转位,(1)(2)(3)(4),表3 TZDs体内体外实验结果,Glucose uptake Glycolysis Glycogenesis+Glucose oxidation,Glucose uptake Fatty acid uptake Lipogenesis Glucose oxdation,Gluconeogenesis Glycogenolysis Glucose uptake Lipogenesis,Skeletal muscle Adipose tissue Liver,*Based on references
11、18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Not a consistent finding.,图9 TZDs降低靶组织IR,正在研制中的抗IR药,1.非TZDs植物天然PPAR 激动剂：多不饱和脂肪酸与花生四烯酸也能激活PPAR 增加INS作用,O,O,HO,S,NH,O,O,O,N,S,NH,O,O,O,N,S,NH,O,O,N,O,H,CO2H,CO2H,CO2H,CO2H,HO,CO2H,OH,Natural,Synthetic,Troglitazone,Pioglitazone,Rosiglitazone,15d-PGJ2,Linoleic ac
12、id,9-HODE,Linoienic acid,13-HODE,结合亚油酸(Conjugated Linoleic Acid,CLA)是PPAR 的天然配体，动物实验及临床观察能降低空腹血糖，INS及血脂模拟天然CLA的合成制剂有CLX-0900,0901和09021,0940,CLX-0921:多种动物实验一次口服可降血糖50-60，降TG 88%，降FFA 80%，降T-Cho 46%机制通过PPARr主要刺激GLUT转位与激活PI3-KCLX-0940:为治疗2型糖尿病设计的口服天然产物合成类似物，有很强的PPAR 激动作用，不含Thiazolidione与Oxyzolidione，能
13、明显降低血糖、INS、TG、FFA，同时还降低血压CLX-0901:刺激GLUT-4转位，选择性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT),2.非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR 激动剂,GI262570:为非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPARr激动剂临床双盲试验：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指标,3.RXR拮抗剂,PPAR/RXR（视黄醇）二聚物拮抗剂(ROX)，可防止脂肪细胞肥大和转为小脂肪细胞，使INS敏感性增加，可作为治疗肥胖与2型DM IR的分子靶,4.蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(Protein-Tyrosine Phosphatase I
14、nhibitor):,新合成的Et3,4-dephostatin（脱磷素）为天然脱磷素类似物，能改善IR:,(1)能增加胰岛素受体磷酸化(2)对脂肪细胞分化有协同作用(3)增加GLUT-4转位(4)增加2-脱氧葡萄糖转运,5.小分子INS活化剂(INS-Activations),利用能激活INS-R亚单位酪氨酸激酶(TK)活性的小分子治疗2型DM,(1)Merk L-7:为INS-R直接激动剂，直接激活 INS-R自身磷酸化(2)Telik 16998:为INS-R增敏剂，依赖于INS 增加INS-R功能,6.水杨酸盐与ASA(Aspirin),大剂量Salicylate可防止FFA引起的肌肉
15、IR(葡萄糖转运30，糖原合成 66)可阻止,(1)INS-1合并PI3-K活性下降(2)酪氨酸磷酸化下降(3)糖原合成下降,7.某些微量元素：研究得最多的是钒,（亚钒酸盐、正钒酸盐、硫酸钒和过氧化钒对糖、脂代谢起INS样作用：增加糖摄取、氧化、分解，增加脂肪合成，减少分解防止INS-R脱磷酸化，增加受体磷酸化，作用于PI3-K临床观察(Clamp)降低血糖1.6-2.0mmol/L,6周降低HbA1c 0.5%,小 结(1),(1)IR在2型DM发病中起主导作用，改善IR 是治疗2型糖尿病的关键(2)IR的分子机制与INS作用的分子机制密切相关，INS作用的信号分子，抑制分子和效应分子三方面任何缺陷均可引起IR(3)这些分子缺陷是研制IR治疗药的分子靶,小 结(2),(4)目前用于临床有纠正IR作用的降糖药除二甲双胍外，PPARr激动剂-TZDs是新一类能治疗IR的降糖药(5)正在研制的非TZDs PPAR激动剂，将为治疗IR带来希望，特别是植物天然PPAR 激动剂CLX不仅能降低血糖、血脂还能降血压，而且安全，是理想的IRS(Metabolic Syndrome)治疗药(6)Salicylate/Aspirin这个百年老药，有可能在治疗IR中重放光芒(7)强调药物治疗IR的同时，绝不可忽视减肥和运动等传统有效易行的治疗措施,
