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1、抗凝药肝素,肝素治疗学地位,高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 300030000来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞用来抗凝和抗血栓临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅机理尚未完全证明，可能与不同蛋白质直接结合，通过影响内在凝血系统基本组成而发挥抗凝作用,肝素给药,皮下或静脉给药，根据用途选择剂量要个体化，根据体重或体表面积调整建议静脉连续给药，通过泵给肝素可保持给药速率和aPTT水平的稳定性肝素总量少于其它给药形式出血明显少（8%），间歇式给药出血率为2025%,肝素给药方案,iv给2000035000u/d，但某些可45000usc为预防或治疗，1000035000u/d,分次给治疗DVT常经
2、小壶给5000u而不考虑体重等，输速常从1000u/h起，使aPTT为对照值的1.52.5静脉给药为410d，即血栓固定在血管壁，被内皮组织覆盖的时间维持外周静脉导管通畅：100u/mL，q6或q8h冲击,比较肝素的静脉输注和皮下注射,两种方法等效故在治疗急性近端DVT时可用皮下给药替换静脉输注Meta分析也证明了皮下给药的有效性和安全性 Hommes Dw et al.Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep
3、 vein thrombosis.Ann Intern Med 1992;116:279-284,预防DVT和PE皮下给药,小剂量用来预防大手术后可能发生的DVT和PE建议术前2h给5000u，术后每812h给5000u给7d到病人下地治疗VT，初始sc 500u/kg/d，q8h，调整aPTT使达5580s,24h后始重华，在INR2.03.0时停肝素用药期间应密切监测aPTT和INR，每2周计数全血细胞，尽管门诊费用增加，但减少住院治疗费,提高病人用药顺应性,皮下注射肝素6h后测定APTT，然后根据其值调整剂量,*The initial dose was 3500 units every
4、8 hours,特殊病人剂量问题,肾衰病人不需调整剂量 血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且t1/2不变老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制PLT功能对肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平，t1/2，应调剂量孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但3m，且15000u/d，孕38w后仍需用有增加产后出血的危险不经乳汁分泌,肝素注射剂的贮存和稳定性,1530避光保存在G中的稳定性数据有争议，肝素的来源、浓度、抗凝剂活性的测定方法、pH、离子强度、G的浓度和产地都有影响在NS中稀释后贮于聚丙烯塑料注射器中无需冷藏可稳定3w。肝素一旦被稀释就不能贮于玻璃容器中，因2h后活性明显下降肝素在pH3
5、.510.0间是稳定的,问题1,问：在皮下注射肝素前或刚刚结束注射时是否要在注射部位用冰，如用是否合理？答：不需用冰。建议：深部皮下注射，快速刺入，拔出。每次改换注射部位，避免血肿形成,肝素气雾给药AEROSOL,剂量为32000 IU的肝素通过一种气雾剂的装置（sidestream jet nebulizers）吸入给药，临床或研究是安全的，未见对肺功能有明显的影响 Bendstrup KE,Gram J 19(4):606-610,问题2TOPICAL,问：外用肝素是否可用于血栓性静脉炎？答：如喜疗妥类产品，虽未在美国市场上获准使用，但在其他国家用于治疗血栓性静脉炎和皮下出血外用肝素是安全
6、的，无明显副作用（个别接触性皮炎与辅料的降解物有关）与注射给药相比，其治疗意义尚需验证,肝素的药动学,po不吸收，im吸收不规则且疼、形成血肿sc吸收因人而异，甚至同一病人每天亦有差别。给药后2030 min发挥抗凝作用Vd 0.07 L/kg，与低密度脂蛋白结合肝代谢后肾清除，t1/2约1.5 h，吸烟者略延长为非线性模式，即剂量上很小的变化可导致肝素浓度和APTT值很大的变化,禁用于,过敏者、活动性出血期、恶液质、血友病或其他血液疾患、无法进行凝血试验的病人血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高血压（舒张压大于105 mmHg）、视网膜病、脑出血、玻璃体漏出,慎用于,因肝素来源于动物，所以应慎
7、用于有过敏史者肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心有些统计学数据表明60岁以上的老人出血并发症的风险要大糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过少症和高血钾更敏感，故用药时务必监测血钾慢性酒精中毒者日剂量22500u者应避免有创损伤硬膜外麻醉或脊髓穿刺者,肝素不良反应血液系统-1,DIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌尿道，出血发生率为1.5%20%（尽管常规发生率报告为5%10%）单独监测凝血时间不能确保预防出血停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子）静注1硫酸鱼精蛋白中和,免疫介导的肝素引起的血小板减少HIT为13%，而非
8、免疫介导的肝素相关的血小板减少HAT近10%Shalansky SJ,Verma AK 19(8):1011-1012因为这些并发症在开始治疗的最初几天并不常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人用肝素只是几天，然后就改为口服抗凝剂，这样就可预防90%以上因肝素引起的血小板减少或血栓形成,肝素不良反应血液系统-2,FDA曾警告临床医生如果因肝素（包括低分子肝素或肝素样物质）产品引发的脊柱内出血（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉、脊髓穿刺时），可有脊椎血肿和永久性麻痹（瘫痪）的潜在危险Anon:Health advisory for certain anticoagulant drugs(low molecul
9、ar weight heparins and heparinoids)，http:/www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00839.html(cited 12/18/97),肝素、LMWH不良反应CNS1,肝素、LMWH不良反应CNS2,合并症的风险可在下述情况下增加脊椎管内置管以给止痛药合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗炎药、血小板抑制药或其它抗凝剂创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺到1997年约有30份描述神经损伤的报告递交给FDA包括长期或永久性的麻痹，多数病人为进行矫正术的老年妇女,肝素不良反应内分泌和代谢,高血钾醛固酮过少症脂代谢异常垂体出血卟啉症甲状腺激素
10、水平升高Laji K,Rhidha B,John R et al:Abnormal serum free thyroid hormone levels due to heparin administration.Q J Med 2001;94:471-473,肝素、克赛、法安明不良反应高血钾,sc给药后78%会出现，停药和给聚苯乙烯磺酸钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高Orlando MP,Dillon ME,ODell MW:Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge.Am J Phys Med Rehabil
11、2000;79:93-96建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾特别是慢性肾衰、DM或合用其它已知可造成高血钾的药时，钾会高于正常水平,肝素不良反应其它1,泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色肝毒性59的用牛肝素的病人和27%用猪肝素的病人会有酶水平（ALT、AST）升高，与男性和基线酶水平较高相关，80%停药后酶水平恢复正常36的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状,肝素不良反应其它2,眼睛：可能发生过敏性结膜炎骨骼肌骨质疏松：治疗剂量的肝素可导致严重的骨质疏松，可能与肝素影响VitD和钙代谢或酶抑制有关。不可能预测骨质疏松，但低剂量相对安全些
12、，鉴于better safe than sorry的态度建议在用肝素期间应每天补充12g钙和1500U的vitD,对于临床不良反应,临床要权衡效益和风险比再用药肝素耐受的机理是什麽？有几种说法，但最常见的是个体差异造成有关治疗外周血管病、预防和治疗栓塞的重要通告：尚不清楚有相似分子量或碎片的肝素、但用不同方法生产的肝素是否有相同的活性，所以更换产品时要注意,肝素过量,CCIS:过量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。1 mg鱼精蛋白中和80-90u的肝素(lung)或 100115肝素(mucosal)。如是肝素注射后15 min鱼精蛋白必须减量，避免静脉快速注射，因可能低血压、心动过缓、呼吸困难
13、和温热感或皮肤潮红撤药综合征为高凝状态 ChP:通常1mg鱼精蛋白能中和100U肝素，如注射肝素已过30min，鱼量减半。过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶纤维蛋白原反应,妊娠用药,FDA认为妊娠药C类，澳大利亚也为C类Brill-Edwards 建议对有栓塞史和验血不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定期随访检查 Brill-Edwards P,Ginsberg JS,Gent M et al:Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism;Recurrence
14、 of Clot in This Pregnancy Study Group.N Engl J Med 2000;343:1439-1444,药物药物相互作用-1,前列地尔-出血危险阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶-不主张并用因出血危险，过度出血，相加作用抑肽酶-会延长凝血时间但作用机理不同阿司匹林-出血危险，抑制血小板功能华法林-相加作用氯吡格雷-相加,出血危险，虽健康受试者未见相互作用报道但应监测出血情况，特别是GI出血,药物药物相互作用-2,头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢-出血危险，抑制PLT功能，减少凝血因子合成合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致游离型西泮升
15、高150%250%右旋糖酐70，减低红细胞黏度，出血危险红细胞生成素-肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前1071335 u/h到1558486 u/h 贫血完全纠正)硝酸甘油-降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调大肝素滴注速度,临床应用监测参数,APTT是比监测血肝素水平更直接和简便的指标APTT值与血肝素水平不直接相关 美病理学院咨询委员会建议医生应对肝素进行监测：开始输注后每6h进行监测并调整剂量直至稳态，然后每天同一时间如10:00am前监测(Olson JD,Arkin CF,Brandt JT et al:College of American Pathologists Confe
16、rence XXXI on laboratory monitoring of anticoagulant therapy.Arch Pathol Lab Med 1998;122:782-798)也有建议测定抗Xa因子活性的，认为在某些亚组更有优越性且可信度和变异比APTT小(Rosborough TK:Monitoring unfractionated heparin therapy with antifactor Xa activity results in fewer monitoring tests and dosage changes than monitoring with the
17、 activated partial thromboplastin time.Pharmacotherapy 1999;19(6):760-766),病人用药须知1,肝素注射剂用来预防术前或术后血栓，治疗某些血管、心脏和肺部疾患过敏者、有出血疾患或正在出血的勿用如何用药：听大夫的。sc常在胃部一侧如何存药：远离儿童，室温、避热避光，勿冷冻，勿用过期药要定期监测，要告知别人你在用肝素按时用药，如有漏用应向医生咨询,病人用药须知2,事先向医生或药师咨询。避免用阿司匹林或含阿司匹林的制剂，如同服其它抗凝药或抗血小板药一定要让医生知道警告如有下列情况要告诉医生孕妇或哺乳期、或用宫内避孕器如有胃溃疡、糖
18、尿病、肾病或肝病近期如有手术、放疗或将生育副作用如有下列问题，请告诉医生喘息或呼吸不畅；皮疹、痒或荨麻疹；面部、唇或舌头肿；尿或便中有血；黑色柏油便；红色或咖啡样呕吐物；不明原因的鼻出血；脱发,治疗用途,FDA批准的：房颤栓塞、心脏手术、导管栓塞、DVT、DIC、腹透-预防腹膜内纤维形成、肺栓塞、栓塞性疾病、预防栓塞FDA未批准的：急性冠脉综合征、心绞痛、抗磷脂抗体综合征、预防动脉粥样硬化、CARDIOPULMONARY BYPASS、CAROTID ENDARTERECTOMY、CEREBRAL SINUS VENOUS THROMBOSIS、视网膜血管堵塞,问题3：皮下给肝素钙和肝素钠临床
19、有差别吗？,肝素钠和肝素钙在预防静脉血栓方面是等效的，有分歧的争议只是在其生物利用度、淤斑形成和注射部位疼痛几方面肝素钙比肝素钠略疼。尚需大量的研究来描述注射部位的副作用ChP临床用药须知2002：肝素钙皮下注射疼痛刺激程度较肝素钠为轻,问题4：预防深静脉血栓时合用抗凝药和抗血小板药是否为合理用药？CCIS-V114,一般来说，已形成静脉血栓者抗凝治疗至少要3m（口服华或有些时候用肝素）。而多次复发的和/或一直处于DVT高危状态的则需终身用药 NIH咨询会建议采用小剂量肝素、调整剂量的肝素、右旋糖酐和华法林来预防VT和PE结论:明显证据证明对复发的DVT合用抗血小板药和抗凝药是合理的，但并没有
20、足够的数据证明这一给药方案在预防DVT和PE方面亦是充分有效的,ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议预防静脉血栓,不建议用阿司匹林，因有更有效的药物理想的预防周期到底多长尚不确定，但建议至少510天出院病人用低分子肝素更安全些,患DVT和PE者可用LMWH、或iv或sc给调剂量的普通肝素LMWH比普通肝素优在易使用采用LMWH或普通肝素的治疗应至少连续5d（大面积PE或严重的髂股栓塞要10d），然后与po抗凝药重叠45d口服抗凝药至少应用3m，调整INR在23，不耐受口服者可用LMWH或普通肝素第一次发生髂股栓塞的治疗至少要6m；复发的或高危因素者（如癌症等）要用12m或更长；如是复发C或S蛋白缺乏则可能需长期用药；系统性腓静脉栓塞治疗612w,ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议血栓的治疗,
